194838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-bisz(1,2,4-triazol-1-il)- 2-aril-bután-2-ol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 194838 ló op. co Elemzési eredmények (a számított értékek C% zárójelben) H% N% 5 klór- 2-piridil 91-93 52,5 4,3 22,6 (52,7 4,4 22,35) (2,4-diklór-fenil) HCI 117-120 45,0 3,8 13,1 (45,0 3,7 13,3) A fenti (B) lépésben leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi. (Vili) általános kópletű oxiránokat, amelyeknek á képletében R 5 -klór—2- -piridil-csoportot és 2,4-diklór-fenil csoportot jelent. 16. példa (A) 4 — Klór-2—( 1H—1,2,4-triazol—1 —il) -propiofenon 3 g 4' Klór 2-2(1 H-1.2.4-triazol 1 il)-acetofenont (lásd 2 431 407 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat) 550 mg 60 %-os, ásványolajjal készített nátrium hidrid diszperzió jelenlétében, 50 ml tetrahidrofuránban 2,05 g metil-jodiddal alkllezünk így 2,4 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 85 "C Tömegspektrum C11H10CIN3O összegképletre számított m/e 234 (M+), talált m/e 234 (M+), 139 111 (B) 2—(4-Klór—fenil)-2—[ 1 —( 1H- 1,2,4-triazol- 1-il)-etil]-oxirán-metánszulfonát 2,35 g 4’ klór-2 -(1H-1,2,4- triazol-1 -II)-propiofenonból, 2,72 g trimetil-szulfoxónlum-jodidból, 150 mg cetrimidből, 30 ml 1,1.1-triklór-etánból és 25 ml 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatból indulunk ki, és a 15 (B) példában leírt módon járunk el. A szerves fázis bepárlásakor kapott maradókot 25 ml acetonban feloldjuk és 0,8 g metán-szulfonsavval reagáltatjuk. így 2,05 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 164- 155 "C‘ Tömegspektrum: C12H12CIN3O összegképletre számított M+ 249, talált m/e 249 (M4 ), 233, 180, 153, 125, 96,82. Az (I) általános kópletű vegyületek orális PD50-értékei egéren, C. albicans-szal szemben a fentiekben ismertetett módon mérve az alábbiak. Vegyület PD50 (mg/kg) 15 20 25 30 35 40 45 50 1. példa terméke 0,4 2. példa terméke 0,1 3. példa terméke 0.2 4. példa terméke 0,2 5. példa terméke (1. diasztereomer pár) 0,1 5. példa terméke (2. diasztereomer pár) 0,3 6. példa terméke (2. diasztereomer pár) 0,5 7. példa terméke 0,1 8. példa terméke 0,3 9. példa terméke 0.5 10. példa terméke 1,6 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szisztemikus aspergillosis -ra gyakorolt hatását egereken határoztuk meg Az egereket a farok verőerón át, intravénás injektálással megfertőztük a Pflzercég által fenntartott Aspergillus f lavus törzzsel. A kezeletlen egerek a fertőzés után általában 5-10 nappal el pusztultak. A megfertőzött egerek egy- egy csoportjának 1 és 4 órával a fertőzés után, majd a következő 4 napon naponta kétszer orálisan beadtuk a vizsgálandó vegyületek 20 20 mg/kg adagját A kezelt egerek átlagos túlélési idejét (MST) összehasonlítottuk az ugyanazon törzzsel megfertőzött kontroll (kezeletlen) egércsoport átlagos túlélési idejével. Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek meglepően hatásosak az A fla~ vus törzzsel szemben. Az alábbi táblázatban megadjuk néhány (IX) általános kópletű vegyület esetében meghatározott átlagos túlélési idő növekedést, összehasonlító anyagként a 2 078 719A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban szereplő, hasonló szerkezetű vegyuletek szolgálnak, amelyek a láncban C helyett -CH2 - csoportot tartalmaznak I , . 2 P2 (R es R hidrogénatom) R R' MST növekedése (nap) 2,4-difluor fenil (2 példa terméke) H-ch3 + 20 2,4-difluor fenil ( 1. példa terméke) ch3-ch3 + 13 2,4-difluor fenil H H +-4*5 5 -klór-2-piridil (3 példa terméke) H-ch3 + 7 5-klór-2-piridil H-H + 3 4 -fluor—fenil (7rpélda terméke) H-ch3 + 5,4
