194838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-bisz(1,2,4-triazol-1-il)- 2-aril-bután-2-ol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás új 1,3 bisz( 1.2,4- triazol-1 -il)-2-aril-bután-2-ol származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ezek a gyógyászati készítmények gombaölőszerként alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletei l,3-bisz(1,2,4-triazol-1-il)-2-arilbután-2-ol-származékokat állítjuk elő, a képletben R 5-klór-pirid-2-il-, halogén-fenil- vagy dihalogén-fenil-csoportot képvisel és R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A találmány az olyan gyógyászati készítmények előállítását is magában foglalja, amelyek egy (I) általános képletü vegyületet és valamilyen gyógyászatilag elfogadható hígítószert vagy hordozóanyagot tartalmaznak. Hasonló szerkezetű vegyületeket írnak le a 2 078 719A számon nyilvánosságra hozott nagy britanniai szabadalmi bejelentésben, ezek azonban a láncban -C(Ri)(R2)-csoport helyett -CH2~ csoportot tartalmaznak. Ha R jelentése dihalogén-fenil csoport, a halogénatomok egymástól függetlenül fluor , klór , bróm vagy jódatomok lehetnek Ilyen előnyös csoportok példái az alábbiak. 4 fluorfenil ,4-klór fenil , 4-bróm-fenil-, 4 jód-fenil , 2 klór-fenil- 2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluor fenil ,2-klór 4-fluor-fenil, 2-fluor 4 klórfenil , 2,5 difluor-fenil és az 5-klór pirid-2- il csoport Különösen előnyös R csoport a 2,4 - difluor fenil , 2,4 diklór-fenil-, 4-fluor-fenil ,4-klór fenil és5 klór-pirid 2 il-csoport. A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyület az, amelynek a képletében R1 metilcsoportot és R 4 -klór fenil csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az A) reakcióvázlaton bemutatott ismert eljárással, amelyet előnyösen valamilyen bázis, például kálium-karbonát jelenlétében végzünk Eljárhatunk például úgy, hogy a (II) általános képletű epoxidot, az 1,2,4-triazolt és a vízmentes kálium karbonátot alkalmas oldószerben, például vízmentes dimetil-formamidban addig melegítjük, általában 40-120 “C on, amíg a reakció teljessé nem válik, ez általában 2 16 órát vesz igénybe Az (I) általános képletü terméket ezután elkülöníthetjük és a szokásos módon tisztíthatjuk Ha az 1,2,4 triazol valamilyen bázikus sóját használjuk kiindulási anyagként, ez a só előnyösen egy alkálifémsó. Ilyen eljárást ismertet a 2 078 719 A számon nyilvánosságra hozott nagy- britanniai szabadalmi bejelentés. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat ismert módon állíthatjuk elő a B) reakcióvázlaton szemléltetett eljárással. Az eljárás első lépésében, ha monometilezésre van szükség, körülbelül 1 egyenérték nátrium hidridet és körülbelül 1 egyenérték metiljodidot kell alkalmazni, dimetilezós esetében 1 mindegyik reagensből legalább 2 egyonértókre van szükség. A dimetil-oxo-szulfónium-metilid O Î l(CH3)2SCH2] in situ előállításához trimetil-szulfoxónium-jodidot és nátrium-hidridet vagy nátrium-hidroxid/centrimidet használhatunk Ha R olyan fenilcsoportot jelent, amelynek nincs orto-helyzetű szubsztituense, nátrium-hidroxid/cetrimidet kell alkalmazni. A (III) általános képletü ketonok ismertek (lásd például a 0044605 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentést és a 2 099 818 A számon nyilvánosságra hozott nagy-britanniai szabadalmi bejelentést) vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók-Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyeknek a képletében R1 hidrogénatomot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében X és X1 valamilyen kilépő csoportot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot jelent és R a fenti jelentésű, 1,2,4-triazollal reagáltatunk, előnyösen valamilyen bázis, például kálium-karbonát jelenlétében vagy az 1,2,4-triazol valamilyen házikus sójával, előnyösen alkálifémsójával hozzuk reakcióba, X és X1 előnyösen azonos jelentésű, különösen előnyös esetben mindkettő brómatomot képvisel. Az X és X1 kilépő csoport metil szulfonil- vagy p-toluol-szulfonil-csoport is lehetahogyan ezt a 0 145 314 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés is ismerteti. Általában úgy járunk el, hogy az (V) általános képletű vegyületet, az 1,2,4-triazolt és kálium-karbonátot alkalmas szerves oldószerben, például dimetil-formamidban addig melegítjükáltalában 40-120 C-on, amíg a reakció teljessé nem válik. A terméket elkülöníthetjük és a szokásos módon tisztíthatjuk. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat a szokásos módon állíthatjuk elő. például a C) reakcióegyenlettel bemutatott eljárással. Az (V) általános Képletű közbenső terméket nem szükséges elkülöníteni, közvetlenül felhasználhatjuk. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek meglepően jól hatnak a klinikailag fontos Aspergillus fajhoz tartozó gombák által okozott fertőzésekre Az (I) általános képletű vegyületeket tartat mazó készítmények gombás fertőzések kezelésére használhatók a humán- és állatgyógyászatban. így például jól használhatók tpbbek között a Candida, Trichophyton, Microsporum és Epidermophyton fajokhoz tartozó organizmusok által kiváltott fertőzések helyi kezelésére vagy a Candida albicans által kiváltott nyálkahártya fertőzések (például a szájpenész és hüvely candidiasis) kezelésére. Felhasználhatók továbbá a Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumi -i 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
