194836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-alkil)-3-(amino-alkil)-4-(3H)-kinazolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 194836 4. szintézis példa 2-(2,5-dimetoxi-fenii-acetii-amino)-5--metil-N-(2-dimetil-amino-etíl)benzamid 0,50 g (1,5 mmól) 2-(2,5-dimetoxi-fenil-acetíl-amino)-5-metllbenzoesavat (o.p.: 5 163-164,5 °C) melyet a 30. példában a 2- -(2,5-dimetoxi-fenil-acetilamlno)-5-izopropoxl-benzoesav előállítására bemutatott módon állítottunk elő, 10 ml diklór-metánban szuszpendáltunk, majd a kapott elegyhez cseppen- 10 ként jéghűtés közben 0,33 (1,6 mmól) diciklohexil-karbodlimidet tartalmazó diklór-metános oldatot adtunk. Ezután 0,14 g (16 mmól) 2-dimetil-amino-etll-amint adtunk hozzá cseppenként, és az így kapott elegyet 2 órán keresztül 15 szobahőmérsékleten kevertük. A csapadékot leszűrtük, és az anyalúgot desztillációval bepároltuk. Az így kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen (eluens diklór-metán: etanol 97:3 térfogatarányú ele- 20 gye). így 0,41 g (68%) 2-(2,5-dimetoxi-fenll-acetil-amino)-5-metil-N-(2-dimetil-aminoetll)-benzamidot kaptunk. O. p.: 105 — 110 “C. 133. példa 25 2-(2,5-dimetoxi-fenil-me(il)-3-{2-dimetii -amino -éti !)-6 -me ti!-4(3H)k inazol inon hi dr oki or id (24. sz. vegyület, C eljárás) 0,37 g (1 mmól) 2-(2,5-dimetoxi-fenil-ace- 30 til-amlno)-N-(2-dimetil-amino-etil)-benzamldot és 200 mg p-toluolszulfonsavat 20 ml xilolban forraltunk refluxfeltét alatt, 3 órán keresztül. Az így kapott reakcióelegyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (eluens: 2 % 35 etanol/kloroform), így 70 mg (20 %) 2—(2,5—dimetoxi—fenil—metil)—3—(2—dimetil-amlno—etil)—6— -metil-4(3H)-kinazolinont kaptunk olajos anyag formájában. Ezt követően az így kapott olajos anyagot 1 ml etanolban oldottuk, majd a 40 kapott oldathoz 7 % hidrogén-klorid/etanol oldatot (2 ml) adtunk. Ezután az így kapott reakcióelegyhez étert adtunk, és a kicsapódott színtelen kristályokat leszűrve 70 mg hidrokloridot kaptunk. A fenti hidroklorid olvadáspontja és IR 45 spektruma a 24. példa szerint előállított vegyületével megegyező volt. 5. szintézis példa 2 -(2-metoxi -fenil -met il ) -3-(2~klór -etil)-4(3H)kinazolinon 50 3,0 g (10 mmól) N-(2-metoxi-fenil-acetil)-antranilsav-metilésztert és 1,2 g (20 mmól) monoetanol-amlnt xllolban szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót 180 “C hőmérsékleten tartottuk 16 órán keresztül, egy lezárt csőben. Lehűtés után a kicsapódott kristályokat leszűrtük, így 0,5 g 22 % 2-(2-metoxi-fenll-metíl)-3-(2-hldroxl-etil)-4(3H)-kinazollnont(o.p.: 154—155 °C) kaptunk. Ezután 3-(2-hldroxl-etll)-származék 0,7 g (2,2 m!llimól)-jához 5 ml tionll—kloridot adtunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük egy órán keresztül. A tlonll-klorid fölöslegét csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, és a kapott maradékot szllikagéf oszlopon kromatográfiásan tisztítottuk, (eluens: diklór-metán). így 0,14 g (20 %) 2-(2-metoxi-fenil-metll)-3-(2-klór-etll)-4(3H)-kinazollnont kaptunk. O.p.: 109 — 111 “C. 134. példa 2-(2-metoxi-fenil-metil)-3-(2-etilamino-etil)-4(3H)kinazolinon ( 133. sz. vegyület, D) eljárás) 328 mg (1 millimól) 2-<2-metoxi-fenll-metil)-3-(2-klór-etil)-4(3H)-kinazollnont és 0,6 ml 70 %-os vizes etilamln oldatot és 10 ml etanolt 80 °C hőmérsékleten tartottunk 8 órán keresztül egy lezárt csőben. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, és az így kapott maradókhoz 10 %-os vizes kálium-karbonát oldatot adtunk, majd diklór-metánnal extraháltuk. Az így kapott diklór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlop kromatográfiásan tisztítottuk, (eluens: 1 % etanol-kloroform). így 55 mg (16 %) 2-(2-metoxl-fenil-metll)-3-(2-etil-amino-etll)-4(3H)-kinazolinont kaptunk olajos anyag formájában. Ezt követően az így kapott kinazolinont 3 ml éterben oldottuk, majd a kapott oldathoz 10 % sósav/etanol oldatot adtunk. A kivált kristályokat leszűrtük, így a cím szerinti vegyület hidroklorldját kaptuk. O.p.: 170 — 175 °C. Tömegspektrum (mle): 337 (M + ) 267 (fő ioncsúcs) 135-136. példa 2-(2-metoxi-fenil-metil)-3-(helyettesített amino-alkil)-4(3H)-kinazolinon származékok 134. és 135. sz. vegyület) A fenti vegyületeket a 134. példa szerinti módon állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy 70 %-os vizes etilamin oldat helyett a megfelelő amlnokat alkalmaztuk. Az eredményeket a 4. táblázatban foglaltuk össze. 18 4. táblázat (I) általános képlstii vegyületek (m - 1) Példa száma Vegyület száma Yb R*-N R2 n bázis vagy só Hozam m Olvadáspont cc) Tömegspektrum (rtVe) M fő loncsúcs 135 134 hidrogénatom 2-metoxl clklopentllamlno 2 szabad bázis 41 olaj 377 267 136 135 hidrogénatom 2-metoxi hexametllén-Imlno 2 hidroklorid 50 135-145 — 112 W
