194835. lajstromszámú szabadalom • Új izokinolin-származékok előállítása
A találmány új izokinolin-származékok előállítására vonatkozik. Az Izokinolin-származókok szívgyógyszerekként hatásosak. Szívelégtelenség kezelésére már alkalmaztak szívgyógyszerként digitális készítményeket, így digoxint és digitoxint (pl. lyakuhin Yoran, 324-327, 1977, Yakugyo Jlho Sha). Emellett más szívgyógyszereket, így nlkotino-nltrll-származékokat (70868/1982 számú japán közzétételi irat), imldazolonszármazékokat (155368/1984 számú japán közzétételi irat) és dihidroplridazinon-származókokat (74679/1983 számú Japán közzétételi irat) is leírtak. A szívelégtelenség kezelésére jelenleg alkalmazott digitális készítményeknek kicsi a biztonságos tartományuk, ezért csak szakember ellenőrzésével használhatók. Ezen felül leírták, hogy ezek a készítmények mellékhatásokat, például aritmiát okozhatnak. Ugyancsak leírták, hogy a nikotino-nitril-származékoknak, az Imidazolonszármazékoknak és a dlhidropiridazlnon-származókoknak számos hátránya van, így például az állatoknál tapasztalt, szívre kifejtett gyenge hatás, a korlátozott biztonság, a szívizom ritmusának a növelése és a magas toxícitás. Kutatásokat végeztünk széles biztonságos tartományú és mellékhatásokkal nem rendelkező vegyületekre és azt tapasztaltuk, hogy az izokinolin-származékoknak erős a szívre kifejtett hatásuk és kicsi a toxicltásuk, így tehát a kívánt célnak megfelelnek. A találmány szerinti izokinolon-származékok (I) általános képletű vegyületek, a képletben Rí jelentése metil- vagy metoxi-metll-csoport és R2 és R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi, clklohexil—, fenil-, di(1-4 szénatomos) alkoxi-fenll, plridil- vagy oxo-(=0)-csoport. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy a (XII) általános képletű 2-acil-clklohexanon-származókot — a képletben R1, R2, R3 Jelentése a már megadott — bázis Jelenlétében clano-acetamlddal kondenzáljuk. A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak a (II) általános képletű tautomer alakban is, ezek előállítása szintén a találmányunk oltalmi körébe tartozik. A találmány szerinti izokinolin-származókokat például az 1) vagy 2) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. , A képletekben Rí jelentése a már megadott, R4 és Rs jelentése azonos R2 és R3 jelentésével, de jelentése piridilcsoporttól eltérő. Az olyan találmány szerinti vegyületek, amelyeknek képletében R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése píridllcsoport, az 1) reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Eszerint az 1,4- -ciklohexán-dion (III) képletű monoetilén-ketálját a (IV) képletű 2-, 3- vagy 4-bróm -piridinnel kondenzáljuk n butit lítium jelenlétében. A kapott (IV) képletű vegyületet például piridinben I tlonil-kloriddal reagáltatjuk és az így kapott (V) képletű vegyületet ásványi savban hidrogénezzük. A kapott (VI) képletű vegyületet a (VII) általános képletű vegyülettó — a képletben Rí jelentése a már megadott — acllezzük. Az acetllezést megfelelő acetllezőszerrel, például acetil-lmldazollal, ecetsavanhldrlddel, acetll-halogenlddel vagy acetáttal folytatjuk le, nátrlum-alkoxld, nátrium-hldrid, bór-trlfluorld/ecetsav, lítlum-dllzopropll-amld vagy cink-klorld Jelenlétében. A (VI) képletű vegyület a (VII) általános képletű vegyületté — a képletben Rí jelentése a már megadott — alakítható plrrolldinnel vagy hasonló vegyülettel, majd ecetsavanhldrlddel végzett acetilezóssel is. A (VII) általános kóple*ű vegyületet — a képletben Rí Jelentése a már megadott — clano-acetamiddel kondenzáljuk szekunder amin, például plperldln vagy dietil- amin vagy alkoholos, így metanolos vagy etanolos nátrlum-alkoxid jelenlétében. Az így kapott (Vili) általános képletű vegyület — a képletben Rí jelentése a már megadott — az (I) általános kepletű vegyületek szűkebb köret alkotja. A 2) reakcióvázlat szerint a (IX) általános képletű cíklohexanonszármazékot — a képletben R4 és R5 jelentése a már megadott — az 1) roakcióvázlatnál leírtak szerint acllezzük a (X) á talános képletű vegyülettó — a képletben Rí, Rí és R5 jelentése a már megadott —, amelyet ezután clano-acetamlddal a (XI) általános képletű vegyületté — a képletben Rí, R4 és R5 Jelentése a már megadott — kondenzálunk. Ez a vegyület szintét xz (I) általános képletű vegyüle’ek körébe esik. A találmány szerinti vegyületeket szívgyógyszerként előnyösen orálisan adagoljuk. A vegyületeket adagolhatjuk azonban parenterállsan Is, például Intravénásán. A vegyületeket az adagolás módjától függően különböző készítményekké formálhatjuk. A találmány szerinti vegyületeket vagy sóikat adagolhatjuk önmagukban vagy különböző nem toxikus segédanyagokkal, így gyógyászatllag elfogadható töltőanyagokkal, például hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, stabllizátorokkal, hígítószerekkel vagy ízesítőanyagokkal összekeverve. A készítmények orális alkalmazás esetén tablettákká, kapszulákká, granulátumokká, porokká, szirupokká vagy oldatokká, parenterális alkalmazás esetén Injekciókká formálhatók. A találmány szerinti vegyületek adagolását az orvos határozza meg, ez több tényezőtől függ, így például a beteg állapotától és korától és az adagolás módjától. Az adagolás orálisan például 0,1-10 mg/kg testsúly naponta, de az adagolás nincs erre a mennyiségre korlátozva. A találmányunk szerint új Izoklnojin-származékokat lehet előállítani. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti új Izoklnolin-származékok szívgyógyszerek, alacsony a toxicltásuk és széles a biztonságos tartományuk. A vegyületek nek szívgyógyszerként való alkalmazását ismert farmakológia! vizsgálatokkal lehet bizo-2 194835 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
