194833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav származékok előállítására
1 194833 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü új kinolonkarbonsav-származékok — a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése halogénatom — előállítására A fenti vegyületek antibakteriális hatású vegyületek szintézisének köztitermékeként használhatók. A fenti, 8 as helyzetben brómatomot tartalmazó vegyületek újak. Felismertük, hogy ha antibakteriális hatású kinolonkarbonsav-származékok 8 as helyzetet brómatómmal szubsztituáljuk, a vegyületek aktivitása fokozódik. Tapasztalataink szerint a 8-bróm-1 -ciklopropil -6 -fluor—1,4-dihidro- 7 (szubsztituált)amino-4~oxo kinolin-3 kar bonsav-származékok antibakteriális hatásuk következtében gyógyszerkészítmények ható anyagaként használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított ve gyületek a fenti hatóanyagok szintézisében köztitermékként használhatók Az (I) általános képletü vegyületeket a talál mány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (llji általános képletü vegyületet — a képletben RT jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, X és Y jelentése egymástól függetlenül halogénatom — ekvimolaris mennyiségű, vagy feleslegben lévő ortohangyasav észterrel reagáltatunk, a reaktánsok együttes térfogatához viszonyítva 1 20 szoros térfogatú ecetsavanhidridben, szó bahómérséklet és 200 C közötti hőmérsékleten, előnyösen 100-150 C-on, néhány óránál A kapott (l(j) általános képletü vegyületet - a képletben R" jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport es R1, X és Y jelentése a fenti ekvimoláris mennyiségű, vagy feleslegben levő ciklopropil aminnal kezeljük, oldószerben, példa ul elanolban A kapott (IV) általános képletü vegyületet — a képletben R , X és Y jelentése a fenti — meg - felelő bázissal, például nátrium fluoriddal, kálium fluoriddal vagy nátrium-hidriddel kezeljük, oldószerben, például dioxánban, alkoholban, di metil formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy szulfolanban, 0 és 200 C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 150 C-on, egy óra és néhány óra közötti időtartamon át. A kapott (1^ általános képletü vegyületet - a képletben R es X jelentése a fenti kívánt esetben savas vagy bázikus körülmények között (I”) altalános képletü vegyületté a képletben X jelentése a fenti hidrolizálhatjuk A (II) általános képletü kiindulási vegyületek szinten újak, ezeket például az 1 reakcióvázlat szerint és a példában ismertetett módon 3 klór — 4 fluor anilinbol állíthatjuk elő, számos lépésben A találmányt közelebbről a korlátozás szándéka nélkül az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni 1. példa N-(3-Klór-4-fluor-fenil )-acetamid előállítása 100 g 3-klór-4-fluor-anilinhez lassan 200 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet 30 percen át állni hagyjuk, majd 1 liter vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük és vizes etanolból átkristályosítjuk. 119,4 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 118-119 C. 2. példa N-(3-Klór -4-fluor-6-nitro- fenilí-acetamid előállítása 55 g N-(3 klór-4-fluor-fenil)-acetamid 165 ml tömény kénsavoldattal készült oldatához sós-jeges fürdőn való keverés közben, 5- -10 C-on, egy óra alatt 154 ml 1,42 g/ml sűrűségű tömény salétromsavoldatot csepegtetünk Az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel alaposan átmossuk és acetonitrilből átkristályosítjuk. 48,9 g cím szerinti terméket kapunk sárga, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 114-115 “C 3. példa 3-Klór~4~fluor-6 -nitro am Un előállítása 30 g N-(3-klór-4 -fluor-6 -nitro-fenil)-acetamid 50 ml tömény sósavoldattal és 200 ml etanollal készült oldatát 2,5 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez 300‘ml jeges vizet adunk és a kivált csapadékot leszűr jük, vízzel mossuk és szárítjuk. 24,9 g cím sze rinti terméket kapunk sárga, tűs kristályok for májában, olvadáspontja 149,5-150 C. Elemanalizis eredmények a C6H4CIFN2O2 összegképlel alapján: számított: C=37,82 %, H=2,11 %, N= 14,70 %, talált: C-37,85 %, FI =2,03 %, 14=14 80 % 4. példa 2- Bróm-3-klór-4 -fluor-6-nitro anil in előállítása 200,3 g 3-klór-4-fluor-6-nitro-anilin 1,5 l ecetsavval készült oldatához keverés közben, 50 “C-on 80 perc alatt 339 g brómot adunk, majd az elegyet 2 órán át tovább keverjük A reakcióelegyet 3 I jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és 300 ml tö mény sósavoldat és 1,2 I etanol elegyéhez adjuk Az elegyet 8,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, a kivált csapa dékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 235,6 g cím szerinti terméket kapunk sárga, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 146-147 'C. 5. példa 3- Bróm -2,4 -dik tőr- 5- fluor -1 - nitro -ben zol előállítása 147 g vízmentes réz(ll)-klórid és 235,6 g 2- -bróm-3-klór-4-fluor-6-nitro-anilin 1,5 I vízmentes acetonitrillel készült elegyéhez 60 “C-on 70 perc alatt 135,2 g tere - butil-nitritet adunk A reakcióelegyet 1,5 I, jégbehűtött, híg sósavoldatba öntjük és benzollal extraháljuk A szerves extráktumot jégbehűtött, híg sósavoldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldat tál mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett 5 10 15 20 26 30 35 40 45 50 55 60 65 2
