194832. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-kinolin-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyászerkészítmények előállítására
194832 keresztül hűtő alatt forraltuk. A reakclóelegyet leszűrtük, és vákuumban bepároltuk. A maradékot etil-éterben oldottuk, vízzel mostuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, majd vákuumban bepárolva szilárd terméket kaptunk. A több részből Ily módon kapott szilárd anyagot (6 g) egyesítettük, és 70 ml etanolt és 10 g kálium-hidroxidot tartalmazó 30 ml víz elegyében oldottuk fel. Az oldatot 12 órán keresztül hűtő alatt forraltuk. A reakcióelegyet lehűtöttük, vákuumban bepároltuk, a maradékot 300 ml vízben oldottuk és etil-éterrel mostuk. A vizes oldatot sósavval pH=2-re savanyítottuk, a kivált csapadékot vízzel és forró etanollal mostuk, így 4,9 g 2—(4-bifenil)—3—metil—6— -metiltio-4-klnolinkarbonsavat kaptunk. O.p.: 316-318 °C (bomlik). 62. példa 2-(4-Bifenil)-5-klór-6-fluor-3-metil-4- -kinotinkarbonsa v 4 g (0,02 mól) 4—klór—5—fluor—Izatint, 1,46 g (0,02 mól) dietll-amint és 4,4 g (0,021 mól) 4-fenll-propiofenont szuszpendáltunk 100 ml etanolban, majd a reakclóelegyet 12 órán keresztül kevertettük. A kapott csapadékot leszűrtük, hideg etanollal mostuk, így szárítás után 2,1 g nyers adduktot kaptunk, (o.p.: 202-206 °C). Az így kapott anyagot 75 ml tetrahidrofurán és 30 ml tömény sósav elegyében oldottuk. A kapott oldatot 24 órán keresztül hűtő alatt for-11 raltuk, lehűtöttük, és vízzel hígítottuk. Ezután a tetrahldrofuránt vákuumban lepároltuk, a csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és metanollal forralva 0,90 g kristályos, szilárd 2-(4-bife- 5 nil)-5-klór-6-fluor-3-metll-4-kinolinkarbonsavat kaptunk. O.p.: 300-305 “C. 67. példa 6-Fluor-3-metil-2-[(4-nitro-fenoxi)-feniij-4 -kinolinkarbonsa v 10 2,0 g (0,0104 mól) 5-fluor-lzatlnt 0,77 g (0,0105 mól) dletil-amlnt és 4-(4-nitro-fenoxi)proplofenont (2,82 g, 0,0104 mól) szuszpendáltunk 100 ml etanolban és a keveréket 25 °C-on 15 órán keresztül kevertettük. A kivált csapa- 15 dékot leszűrtük, toluollal mostuk, így levegőn szárítva 3,0 g nyers adduktot kaptunk. A fenti eljárást még egyszer megismételtük, a kapott végtermékeket egyesítettük, (5,0 g; 0,0108 mól) és 180 ml tetrahidrofurán és 40 ml 20 tömény sósav elegyében oldottuk. A kapott oldatot hűtő alatt 12 órán keresztül forraltuk, lehűtöttük, majd az oldószert vákuumban lepároltuk. A szilárd maradékot etllóterrel mostuk, és szárítottuk, így 4,37 g 6-fluor-3-metll-3-[(4- 25 -nitro-fenoxi)-fenll]-4-kinollnkarbonsavat kaptunk fehér szilárd anyag formájában. O.p.: 335-337 °C. A 61-68. példa szerinti vegyületeket, amelyeket a 67. példa szerinti módon állíthatunk elő, 30 a 2. táblázat tartalmazza. 12 2. táblázat (I) általános képletű vegyületek R4=-COOH Példa R R3 R5 61. 4-C6H5C6H4 CH3 Cl 62. 4-C6H5C6H4 ch3 Cl 63. 4-C6H5C6H4 ch3 Cl 64. 4-C6H5C6H4 ch3 Cl 65. 4-(2-FC6H4)C6H4 ch3 Cl 66. 4-(4-CH3C6H4)C6H4 ch3 Cl 67. 4-(4-N02C6H40)C6H4 ch3 H 68. 4-C6H5C6H4 ch3 H 69. példa 2-(4 -Ciklohexil - fenil)-6 - fluor -3-met il-kinoHn-4-karbonsav nátriumsója 10,0 g (0,0275 mól) 1. példa szerinti vegyületet 400 ml etanolban szuszpendáltunk, majd 50 27,5 ml 1N nátrium-hidroxldot (0,0275 mól) adtunk hozzá. Az elegyet addig kevertettük, amíg az oldat tiszta nem lett. Ezután az etanolt és a vizet vákuumban ledesztilláltuk, így 9,95 g fehér, szilárd nátriumsót kaptunk. O.p.: 350 “C re (bomlik). 70. példa 2-(4-Bifenilil-6-fluor-3-metil-kinolin-4- -karbonsav nátriumsója 3,57 g (0,01 mól) 2. példa szerinti vegyületet 60 oldottunk 500 ml etanolban, 10 ml 1N nátrium-hidroxid oldatot adtunk hozzá, majd az oldatot hűtő alatt 30 percig forraltuk. Az etanolt és a vizet vákuumban pároltuk, így a nátriumsót halványsárga kristály formájában kaptuk. Kitér- 65 mêlés: 3,6 g. O.p: >360 "C. 8 R6 R7 R8 O.p. CC) H H H 295-296 (bomlik) F H H 305-308 (bomlik) H Cl H 301-305 (bomlik) ch3 H H 295-298 (bomlik) F H H 300-305 F H H 293-296 F H H 335-337 H F H 307-311 (bomlik) 93. példa 2-(2’-Fluor-1,1 ’ -bifenil-4-il )-6-fluor -3- -metil-kinolin-4-karbonsav nátrium sója 37,5 g (0,10 mól) 28. példa szerinti vegyületet 1000 ml etanolban szuszpendáltunk, majd 100 ml 1N 0,1 mól nátrium-hidroxldot tartalmazó oldattal kezeljük. Az elegyet felmelegítettük, és addig kevertettük, amíg tiszta nem lett. Ezután az etanolt és a vizet vákuumban ledesztilláltuk, így 39,6 g fehér színű 2—(2’—fluor-1, V-blfenil-4-ll)-6-fluor-3-metll-klnolln-4-karboxllát nátriumsót kaptunk. O. p.:>360 °C. 121. példa 2-(4-Bifenilil)-5-klór-6-fluor-3-metil-kinolin-4-karbonsav nátriumsója 7,85 g (0,02 mól) 81. példa szerinti vegyületet szuszpendáltunk 150 ml vízben, majd 19,9 ml 1N nátrium-hldroxld oldatot (nátrium-hidroxld tartalom: 0,0199 mól) és 150 ml etanolt adtunk hozzá. Az elegyet addig kevertük,
