194832. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-kinolin-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyászerkészítmények előállítására
194832 R Jelentése clklohexil-, fenllcsoporttal vagy halogénatommal szubsztltuált fenilcsoport, R3 Jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R4 Jelentése -CO2H csoport vagy ennek nátrium- vag^ káliumsója, és R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogónatomot vagy trlfluor-metil-csoportot Jelentenek, azzal a feltétellel, hogy R5 és R6 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom. Különösen előnyösek az olyan (III) általános képletp vegyületek, melyek képletében R1 Jelentése fenil-, vagy halogónatommal szubsztltuált fenllcsoportok, R3 jelentése metllcsoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy klóratom, ós 6 R Jelentése fluor- vagy klóratom. Tumorellenes hatásuk miatt különösen előnyösek a következő vegyületek: (1 ) 2-(1,1 ’—blfenll—4—II)—6-fluor—3—metll-4- -klnolinkarbonsav, ennek nátrium- vagy kállumsója. (2) 6-fluor-3-metil-2-(4-fenoxi-fenll)-4- -klnollnkarbonsav, ennek nátrium- vagy kállumsója. (3) 2—(4’—bróm—1,1 ’—blfenll—4—ll)—6—fluor— -3-metil-4-klnolinkarbonsav, ennek nátriumvagy káliumsója. (4) 2-(2’ -fluor-1,1 ’-blfenil-4-ll)-6-fluor-3- -metil-4-klnollnkarbonsav, ennek nátriumvagy káliumsója. (5) 2—(1,1 ’-bifenll—4—II)—5—klór—6—fluor—3— -metll-4-kinolinkarbonsav, ennek nátriumvagy káliumsója. A találmány szerinti (I), (II) és (III) általános kópletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelően szubsztltuált (IV) általános képletű izatlnt és egy (V) általános képletű ketont kondenzálunk (Pfitzinger-reakció) [Buu-Hol ós társai, J. Org. Chem. 18, 1209 (1953)], majd kívánt esetben az így kapott (la) általános kópletű vegyület kinollncsoportján a karboxilcsoport átalakításával az (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő (1. reakcióvázlat). A (IV) általános képletű Izatinokat Papp ós társai módszerével [Papp, F. D.; Adv. Heterocyclic Chem., 18,1 (1975)] állíthatjuk elő. Az (V) általános kópletű vegyületeket Frledel-Crafts acllezéssel állíthatjuk elő. [House, H. O.; Modern Synthetic Reactions, 2. kiadás, W. A. Benjamin, 1972 734. oldal], A következő reakcióvázlatokon két, X1 és X2 szubsztituenst hordozó kinolinok előállítását ismertetjük. A találmány szerinti összes klnolint előállíthatjuk ezeknek a módszereknek a segítségével. Az 1. reakcióvázlat szerint olyan (I)’ általános kópletű vegyületeket állíthatunk elő, ahol R4 Jelentése CO2H csoport. Ebben az esetben egy megfelelően szubsztltuált (IV) általános kópletű Izatlnt egy (V) általános képletű szubsztltuált ketonnal reagáltatunk oldószer, például etanol és egy bázis vizes oldata, például nátrlum-5-hldroxld, ammónlum-hldroxld, vagy kálium-hldroxld jelenlétében, 25 °C ós az oldószer forráshőmórsóklete közötti hőmérsékleten. A reakcióközeget egy ásványi savval, például sósavval vagy egy szerves savval, például ecetsavval megsavanyítva az (la) általános képletű kinolinkarbonsavakat kapjuk. A hldroxilvegyületeket egy éterből állítjuk elő dezalkilezóssel bór-trlbromldot vagy trimetll—jód—szllánt alkalmazva Inert oldószerben, például dlmetll-formamidban, metilón-klorldban, vagy kloroformban, 0 °C ós a használt oldószer forráshőmórséklete közötti hőmérsékleten. (2. reakcióvázlat). A 3. reakcióvázlaton X ós X szubsztituenseket hordozó kinolinok előállítását ismertetjük. A szlntézlsút a kinolinok előállítására általános, az összes találmány szerinti klnolin előállítható vele A 3. reakcióvázlaton Ismertetett eljárás a Pfitzlnger-reakciónál előnyösebb, ha a (IV) általános képletű Izatin bizonyos szubsztituenseket tartalmaz, például X1=4-Cl, vagy ha W, Y, vagy Z nitrocsoport. A 3. reakcióvázlat szerint az (la) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelően szubsztltuált (IV) általános képletű Izatlnt egy helyettesített (V) általános kópletű ketonnal reagáltatjuk oldószerben, például etanolban bázis, például dietll-amln, vagy trietil-amin Jelenlétében, 25-50 °C közötti hőmérsékleten, 2-48 órán keresztül. A (VI) általános képletű vegyületet oldószerből átkristályosíthatjuk, bár a vegyület gyakran elbomlik. A (VI) általános képletű vegyületet egy megfelelő oldószerben, például 25-50 tórfogat% ásványi savat, például sósavat tartalmazó tetrahldrofuránban oldjuk, ós 50 °C ós az elegy forráshőmérséklete közötti hőmérsékletre melegítjük 2-48 órán keresztül, így kapjuk az (la) általános képletű kinolin-karbonsavat. A 4. reakcióvázlat szerint a (Vili) általános kópletű klnolín-karbonsavakat, mely képletben R6 jelentése R12S(0)n legelőnyösebben úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelően szubsztituált (VII) általános képletű kinolin-karbonsavat, mely képletben R6 jelentése fluoratom, egy megfelelő, R12SH általános kópletű tloláttal, például MeSH-val reagáltatunk egy oldószer, például dlmetll-formamid Jelenlétében, 50 °C és az oldószer reflux hőmérséklete közötti hőmérsékleten 2-4 órán keresztül. A választott reakciókörülményektől függően szükségessé válhat, hogy a reakció során képződő (IX) általános képletű tiolt alkilezzük A reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy a nyers reakciótermóket egy megfelelő oldószerben, például acetonban reagáltatjuk egy Rx általános kópletű alkil-halogeniddel, például metil-jodlddal, adott esetben egy bázis, például kálium-karbonát Jelenlétében, 25 °C ós az oldószer forráshőmórséklete közötti hőmérsékleten 2-24 órán keresztül. így a megfelelő (X) általános képletű tioótert kapjuk, amelyet úgy hidrolizálhatunk el, hogy azt egy megfelelő oldószerben, például etanolban vízzel reagáltatjuk egy 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
