194824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bi-2H-pirroli(di)n-dion származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194824 nos képletű alkohol — a képletben R0 a fenti jelentésű — egy reaktív észterével, például halogén-hidrogón-ószterével alkálitóm-hidrid jelenlétében egy (XXVIa), Illetve (XXVIb) általános képletű enoléterré reagáltatunk, ezeket például N-bróm -szukcinimiddel halogénezzük, és az így kapott (XXVIla), illetve (XXVIIb) általános képletű reakcióterméket — a képletekben Hal=halogón-, például brómatom, a többi szimbólum a fenti jelentésű — a megfelelő (XXVIIIa), Illetve (XXVIIIb) általános képletű amlnovegyülettel — a képletekben Rí, illetve R2 a fenti jelentésű — reagáltatjuk. A találmány szerint előállított vepyületek más (I) általános képletű vegyületekké végzett átalakítási reakciói közül megemlítjük elsősorban a bevezetési, átalakítási és lehasításl reakciókat az Rí és R2 csoportokon, valamint az R7 és R8 ós/vagy Rg és R10 szimbólumok által együtt képviselt kettős kötések telítését. így például a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületekben, amelyek képletében R7 és R8 ós/vagy Rg és R10 együtt még egy vagy adott esetben még két kötést jelentenek, a kettős kötést (kötéseket) egyszeres kötéssé (kötésekké) telítjük, például hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, például palládlum/szón jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, az aszimmetrikus szénatomok számától függően sztereolzomereket, így enantiomereket, diasztereomereket, illetve epimereket képezhetnek és előfordulhatnak egy tiszta sztereolzomer vagy sztereoizomerkeverék alakjában. A diasztereomer-keverékek eltérő fizikai tulajdonságaik alapján a szokásos kémiai és fizikai-kémiai szétválasztási eljárásokkal, például frakcionált kristályosítással, desztlllációval, kromatográflával és más fáziselosztó eljárásokkal szétválaszthatok. A szabad vegyületek és sóik egymásba való kölcsönös átalakítását például úgy végezzük, hogy egy szabad vegyületet egy savval, Illetve egy sót bázissal vagy egy másik sav sójával reagáltatunk. Az új vegyületek sói a vegyületek tisztításához, valamint — amint azt már említettük — az enantiomerek szétválasztásához is szolgálhatnak, amennyiben egy találmány szerinti előállított vegyületet sóvá alakítunk, ezt tisztítjuk, illetve a dlasztereomerekre szétválasztjuk, és a sóból azután a szabad vegyületet újra felszabadítjuk és kívánt esetben egy másik sóvá alakítjuk.. így az előállított szabad vegyületeket önmagában ismert módon bázissókká alakíthatjuk, például úgy, hogy a szabad vegyület egy oldatát megfelelő oldószerben vagy oldószerkeverékben egy említett bázissal vagy ennek oldatával vagy egy megfelelő anioncserélővei reagáltatjuk. Az előállított bázissókat önmagában ismert módon a szabad vegyületekké alakíthatjuk, például egy savval, így egy ásványi savval, például sósavval vagy kénsavval kezelve. 11 Az (I) általános képletű bázlsos vegyületek amfoter sóit savas kezeléssel savaddíciós sókká, illetve bázlsos kezeléssel bázissókká alakíthatjuk. Egy amfoter bázlsos vegyület valamely savaddíciós-, Illetve bázlssójából bázissal, illetve savval kezelve ugyancsak szabaddá tehető. Az új vegyületek, sóikat Is beleértve, hidrátok alakjában Is előállíthatok vagy a kristályosításhoz használt oldószert magukba foglalhatják. Az új vegyületek szabad formái és savformái között lévő szoros kapcsolat következtében a leírásban eddig említett és az ezek után említendő szabad vegyületek vagy sóik alatt értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket is érteni kell. A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a bevezetésben kiváltképpen értékesként említett vegyületeket eredményezik. A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket, illetve gyógyszerószetileg alkalmazható sóikat tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények melegvérűeknél enterális, így orális vagy rektális és parenterális beadásra alkalmazhatók és a farmakológlai hatóanyagot önmagában vagy egy gyógyszerészetileg használható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása függ a melegvérű fajától, korától és egyéni állapotától, valamint a beadás módjától. Normál esetben egy körülbelül 75 kg súlyú melegvérű megközelítő napi dózisa orális beadásnál körülbelül 10-100 mg, előnyösen több egyforma részdózisra elosztva. A találmány szerint előállított új gyógyszerkészítmények például körülbelül 10-80%, előnyösen körülbelül 20-60 % hatóanyagot tartalmaznak. Az enterális, Illetve parenterális beadásra szolgáló találmány szerinti gyógyszerkészítmények különböző dózisegységformákban, így mint drazsék, tabletták, kapszulák vagy kúpok, továbbá mint ampullák alkalmazhatók. Ezeket önmagában ismert módon, például a szokásos keverő-, granuláló-, drazsírozó-, oldóvagy liofilizáló—eljárásokkal állítjuk elő. így orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítményeket előállíthatunk úgy, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal keverjük, az előállított keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket, illetve granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén megfelelő segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká feldolgozzuk. Megfelelő hordozóanyagok elsősorban a töltőanyagok, így a cukrok, például laktóz, szacharóz, mannit vagy szóróit, cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például trikalclum-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá kötőanyagok, így kemónyítőcsiriz, például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyake-7 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
