194821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-oxi-azetidinonok előállítására
9 194821 10 gel 60-nal töltött oszlopok alkalmazhatók. Az Rf -értékek gyárilag készített vékonyréteg-kromatográfiás lapokra (Merck 60 F 254) érvényesek Rövidítések: m - középerős abszorpciós sáv sh= éles abszorpciós sáv s - szingulett m = multiplett d - dublett F. = olvadáspont Kp.= forráspont dd = dublettek dublettje AB -* AB-típusú jelcsoport 1. Példa: /2S, 3R/ -2-bróm-3-hidroxivajsav N -p-metoxi -fenil-N-fenacilamid 13,73 g /2S, 3R/-2-bróm-3-hidroxi-vajsav és 18,08 g fenacil p-anizidin 70 ml száraz tétrahidrofuránnal készített oldatát 15,47 g diciklohexil-karbodiimiddel elegyítjük és argon atmoszféra alatt 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció folyamán képződött diciklohexil-karbamidot vákuumban leszivatjuk és a szűrletet vízsugárral létesített vákuumban bepároljuk. Az amorf maradékot tisztítás céljából 60- szoros súlyú kovasavgélen toluol/etil-acetát (9:1) eleggyel kromatografáljuk. A kapott, címben megadott vegyületet (NMR-spektrum /CDCI3/ jelek 1,23/d/, 3,83 Isi, 3,88/s/, 4,10 Imi, 4,18 Iái, 4,75/4,80/5,31/5,36 /AB/ és 6,94 /dd/) közvetlenül alkalmazhatjuk az alábbi ciklizáláshoz 2. Példa: /2R, 3R/-2,3-epoxi-vajsav-N- p -metoxi- fenil N fenacilamid 7 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 406 mg (1 mmól) /2S, 3R/-2-bróm-3-hidroxivajsav N p metoxi-fenil-N fenacilamidot argon alatt -10 C-on 165 m-I ( 169 mg; 1,1 mmól) 1,5-diaza biciklo[5 4.0]-undec-5-énnel elegyítünk és a kapott reakcióelegyet 5 órán át 0 C on és további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük Feldolgozás céljából a reakcióelegyet metilén- kloriddal hígítjuk és egymás után vízzel, 5 %-os vizes citromsav-oldattal és 8 %os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk A vizes részt metilén-kloriddal utánextraháljuk. Az egyesített vizes fázisok szárítással és vákuumban való bepárlásával kapott maradékát kovasavgél-lemezeken toluol/etil-acetát (1:1) eleggyel kromatografáljuk. A címben megadott vegyületet viszkózus olaj formájában kapjuk, Rt (Merck kovasavgél kész lemezek, toluol/etil acélát 1:1): 0,27; IR/CH2CI2/ t.k. sávok a következő értékeknél 1700, 1670, 1595, 1580, 1505,1427,1392,1365 ,1348,1300, 1243, 1221, 1180, 1170, 1140, 1103, 1028,982; NMR /CDCI3/: jelek a következő értékeknél 1,50 Iái, 3,08 Imi, 3,36 Iái, 3,82 Isi, 4,86 Iái, 5,42 Iái, 6,91 Imi, 7,34 Imi, 7,46 Imi, 7,57 Imi, 7,93 Imi. 3. Példa: /3S,4S,1'R/-N-p-metoxi-fenil-3-/1'-hidroxi-etil/-4-benzol!-azetidin-2 - on a/ Lítium -bisz(trimetil-szilil)-amiddal: 3,37 g /2S, 3R/ -2 bróm-3-hidroxi-vajsav-N- p-metoxi-fenil fenacilamid 20 ml tetrahidrofuránnal készített -20°C-ra lehűtött oldatát keverés közben argon atmoszférában tetrahidrofuránnal készített 33 ml 0,5 mólos lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldattal elegyítjük és~10°C-ra való lassú felmelegítés közben 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fá zíst egymás után jéghideg 1 N kénsavval, vízzel, jéghideg, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és rotációs készülékkel bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk. Toluol/etil-acetát (9:1) eleggyel kapjuk a /3S,4S,1’R/-N-p-metoxi-fenil-3-/1 ’-hidroxi-etil/-4~benzoil-azetidin-2-ont, ami metilén-klorid/éter-ből való átoldás után 111-113°C-on olvad, [a] = -95,1° (c = 1,121 % kloroformban). b/ Nátríum-hidroxiddal 950 mg / 2S.3R/-2 -bróm -3-hidroxi -vajsa v-N-p-metoxi-fenacilamid25 ml metilén-kloriddal és 8 ml 50 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal készített elegyét 75 mg benzil-trietil-ammónium-klorid hozzáadása közben 5 1/2 órán át szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. A reakcióelegyből elkülönítjük a nátronlúgot, a szerves fázist kétszer vízzel mossuk, szárítjuk és vízsugár-vákuumban bepároljuk. Az ezt követő kovasavgélen toluol/etil-acetát (9:1) eleggyel végzett kromatográfiával, amit az egységes frakciók kristályosítása követ, tiszta, címben megadott vegyületet kapunk. cl Tetrabutil-ammónium-fluoriddal 4 ml tetrahidofuránban oldott 300 mg (0,95 mmól) tetrabutil-ammónium-fluorid-tri' hidrátot vízmentesítés céljából aktivált molekulaszitával (4x10 10m) elegyítjük és argon alatt 18 órán át 0 "C-on tartjuk. Utána keverés közben 0 C-on 206 mg (0,63 mmól) /2R,3R/-2,3- -epoxi-vajsav-N-p-metoxi-fenil-N-fenacilamid 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet 0 "C-on további 2 órán át keverjük. A molekulaszitát kiszűrjük, a szűrőn tetrahidrofuránnal utánmossuk, az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk és a maradókot, metilén- kloridban oldva, egymás után mossuk 1 N kénsavval és vízzel. A vizes fázisokat metilén-kloriddal utárv extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokból szárítás és vákuumban való bepárlás után nyersterméket kapunk, amit kovasavgél-lemezeken toluol/etil-acetát (9:1) eleggyel kromatografálunk. így a címben megadott vegyületet kapjuk a fenti adatokkal. ál Kálium -karbonáttal: 74 ml dimetil-szulfoxidban oldott 13,0 g /2R,3Ft/-2,3-epoxi-vajsav-N-p-metoxi-fenil-N-fenacil-amidot 55,2 mg kálium-karbonáttal elegyítünk és argon atmoszféra alatt 6 órán át 21-24 °C-on keverjük A reakcióelegyet 1,6 I jeges vízre öntjük és 2 órán át keverjük. A csapadékot vákuumban leszívatjuk, vízzel mossuk és metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist a víztől elválasztjuk, telített, vizes konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk A kapott nyersterméket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
