194821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-oxi-azetidinonok előállítására
194821 és kívánt esetben az R4 amino-védőcsoportot lehasítjuk és hidrogénatommal helyettesítjükés/vagy kívánt esetben a kapott (II) általános képletű vegyületet másik (II) általános képletü vegyületté alakítjuk. A (IV) általános képletű kiindulási anyagban a gyürűzárási eljárás körülményei között nem lehasítható RV hidroxi-védőcsoport az Ré-re megadott szubsztituált karbonsav acilcsoportjai közül az egyik, például 3,5-dinitro-benzoil-csoport, és alkalmas X nukleofug kilépő csoport például egy halogénatom, például klór , brómvagy jódatom, rövidszénláncú alkanoil-oxicsoport, például acetoxicsoport, aril-szulfoniloxi-csoport, például fenil-szulfonil-oxi-csoport vagy tozil-oxi -csoport, vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport, például mezil-oxi- csoport A (III) vagy (IV) általános képletű vegyület akarbanionja alatt olyan anion értendő, amelynél a negatív töltés a -CO-R3 csoporthoz képest u-helyzetben lévő szénatomon van, azaz a megfelelő -N-CH -CO-R3 részképletet tartalmazó vegyület. Ilyen karbanionokat in situ állítunk elő oly módon, hogy a (III) vagy (IV) általános képletü vegyületet alkalmas oldószerben ilyen karbaniont képező bázissal kezeljük. Ilyen bázisok például az alkálifém-bázisok, így a nátrium, kálium vagy lítium hidroxidjai vagy karbonátjai, vagy szerves alkálifém-vegyületek, például rövidszénláncú alkil-lítium-vegyületek, így n-butil- vagy terc-butil-lítium, alkálifémamidok, például lítium-diizopropil-amid vagy -di-terc butil amid, és különösen olyan alkálifém -amidok, amelyekben két hidrogénatomot szilil-, például trimetil-szilil-csoportok helyettesítenek, például a lítium-, nátrium- vagy kálium- bisz(trimetil-szilil)-amid. További alkalmas bázisok a szerves nítrogénbázisok, például amidinek, így az 1,5-diaza bíciklo[4.3.0]non-5-én és 1,5-diazabiciklo[5.4.0]undec~ 5- én, valamint olyan reagensek, amelyek aprotonos szerves oldószerben fluoridionokat szolgáltatnak és különösen alkalmasak a (III) általános képletű vegyületek karbaníonjainak előállítására. Aprotonos szerves oldószerben fluoridionokat szolgáltató reagens előnyösen egy tetra(rövidszénláncú alkil)-ammónium-fluorid, különösen a tetra -(n-butil)-ammónium-fluorid. Karbanionképzésre alkalmas oldószerek például a szénhidrogének, így a benzol és toluol, halogénezett szénhidrogének, így a metilén-klorid vagy kloroform, éterek, így a dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán, amidok, így dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsav-triamid, szulfoxidok, így a dimetil-szulfoxid vagy nitrilek, így acetonitril, vagy ezek elegyei. A reakció a fázistranszfer körülményei között is végezhető, például metilén-kloridból és 50 %-os nátrium-hidroxidból álló rendszerben, fázistranszfer katalizátor, így benzil-trietil -ammonium klorid vagy tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát jelenlétében. A reakcióhő mérséklet ugyancsak függ az alkalmazott bázistól, 5 és kb. -80°C és 80JC között van. Előnyösen inert gázatmoszférában, például argon- vagy nitrogénatmoszférában dolgozunk. Az eljárás folyamán a kiindulási anyag 2-C-atomján a konfiguráció inverziója következik be, úgy hogy a (III) vagy (IV) általános képletű 2R-vegyületből (II) általános képletű 3S-vegyület képződik. Az oldalláncban az V-C-atom (Ri= 1-4 szénatomos alkilcsoport) konfigurációja változatlan marad. Például (III) általános képletű R-glicidsavamidokból (II) általános képletű 3S-azetidinonokat vagy (III) általános képletű (2R,3R)-2,3-epoxi-vajsavamidokból (II) általános képletü (3R-l’R)-3-hidroxi-etil-azetidinonokat kapunk. A b) eljárás szerinti izomerizálást alkalmas oldószerban vagy oldószerelegyben, bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmas oldószerek és bázisok, valamint a reakciókörülmények is megegyeznek az a) eljárás szerinti ciklizálásra alkalmazóiatokkal. Előnyösen aprotonos, dipoláros oldószereket, így dimetil-formamidot, N-metil-pirrolidont, dimetil-szulfoxidot vagy hasonlókat alkalmazunk. Bázisként mindenekelőtt kálium-karbonát vagy 1,5-diaza-biciklo[5.4.0]undec-5-én jön számításban, mimellett az említett fázistranszfer körülményei között is dolgozhatunk. A /II’/ általános képletü cisz-vegyületek az a/ eljárás szerinti ciklizálásban melléktermékként keletkezhetnek. Ezek szokásos módon, például kromatográfiásan különíthetők el. A /III/ általános képletü vegyületeket önmagában ismert módon, /VII/ általános képletű vegyületek /Vili/ általános képletű epoxisavakkal vagy azok sóival való reagáltatásával állíthatjuk elő, analóg módon azzal, amit alább a /VI/ általános képletű karbonsav /VII/ általános képletű aminnal való reagáltatására megadunk A /Vili/ általános képletű epoxisavak ismertek vagy önmagában ismert módon előállíthatok Az eljárás előnyös kiviteli formájában a /IIIi általános képletü kiindulási anyagot az IMI általános képletű vegyületből — a képletben Rí, R3, R’4 és X jelentése a fenti, R’”2 jelentése hidrogénatom vagy az epoxidképződés körülményei között lehasítható hidroxi-védőcsoport és a 3- -C-atom R- vagy S-konfigurációjú, ha Rí jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport — a karbanionképzés fenti körülményei között és a 2 - -C-atomon Walden-inverzióval in situ állítjuk elő. Az /V/ általános képletű vegyületben az epoxidképződés körülményei között lehasítható R” 2 hidroxi-védőcsoport tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoport, például dimetil-terc—butil-szilil- vagy trimetil—srilil—csoport. X jelentése előnyösen halogénatom, például klór- vagy brómatom, rövidszénláncú alkánszulfonil-oxi-csoport, például mezil-oxi-csoport, vagy aril— -szulfonil -oxi-csoport, például tozil -oxi-csoport. R'”2 X lehasítása — a képletben Rm2 jelentése hidrogénatom — az említett karbanionképző bázisok egyikével, például nátrium- vagy 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
