194816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2-hidroxiaril)-alkán-1-on-oxim és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194816 16 7,1 g (0,03 mól) 2,4-dihidroxi-5-(n-hexil)-acetoîenon, 6,1 g (0,045 mól) n-butil-bromid, 4,2 g vízmentes kálium-karbonát és 50 ml száraz aceton keverékt vízfürdőn, visszafolyató hűtő alatt 20 órán át forraljuk, s utána az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízzel felvesszük, éterrel kirázzuk, és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az éter ledesztillálása után 4-(n-butoxi-5- (n-hexil) -2-hidroxi-acetofenont kapunk, op.: 37°C (n-heptánból való átkristályosítás után). 2,8 g (0,01 mól) keton, 30 ml absz. etanol, 6 ml piridin és 1,52 g (0,022 mól) hidroxil-amin hidroklorid elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, s utána az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízzel mossuk, és utána n-heptánból átkristályosítjuk. így a cím szerinti oximhoz jutunk, op.: 62°C. 11. példa 2-Hidroxi-4- (n-pentoxi) -kaprofenon-oxim előállítása 20.8 g (0,1 mól) 2,4-dihidroxi-kaprofenon, 22 g (0,145 mól) n-pentil-bromid, 14 g vízmentes kálium-karbonát és 150 ml száraz aceton keverékét vízfürdőn 30 órán át visszafolyató hűtő alatt 60—70°C hőmérsékleten tartjuk. Az acetont vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel keverjük. Éterrel való kirázás után a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az étert ledesztilláljuk. A lepárlási maradék lehűléskor megdermed. Etanolból való átkristályosítás után 2-hidroxi-4- (n-pentoxi) -kaprofenont kapunk,op.:41- 42°C.14 g (0,05 mól) keton, 7,6 g (0,11 mól) hidroxil - amin hidroklorid, 15 g kálium-acetát és 200 ml etanol keverékét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána az etanolt ledesztilláljuk, és a maradékhoz 100 ml meleg vizet adunk. Az oldatlan maradék formájában kapott oximot víztartalmú etanolból átkristályosítva színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 80°C. 12. példa 4- (n-Decil-oxi) -2-hidroxi-kaprofenon-oxim előállítása 20.8 g (0,1 mól) 2,4-dihidroxi-kaprofenon, 32 g (0,145 mól) n-decil-bromid, 14 g vízmentes kálium-karbonát és 150 ml száraz aceton keverékét a 11. példában leírt módon 4- (n-decil-oxi) -2-hidroxi-kaprofenonná alakítjuk (op.: 45—47°C). Ez utóbbi vegyület etanolos oldatban kálium-acetát jelenlétében oximmá alakítható, op.: 57°C (víztartalmú etanolból való átkristályosítás után). 13. példa 2-Hidroxi-4- (n-oktil-oxi) -laurofenon-oxim előállítása 29,2 g (0,1 mól) 2,4-dihidroxi-laurofenon, 28 g (0,145 mól) n-oktil-bromid, 14 g vízmentes kálium-karbonát és 150 ml száraz aceton keverékét all. példában leírt módon rea- 10 15 gáltatva 2-hidroxi-4- (n-oktil-oxi)-laurofenont kapunk, amely etanolból átkristályosítva 56—57°C-on olvad. E ketont etanolos oldatban, kálium-acetát jelenlétében hidroxil-amin hidrokloriddal reagáltatva jutunk a cím szerinti oximhoz, op.:' 60—63°C (etanolból és n-heptánból való átkristályosítás után). Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületet: 4-(n - Decil-oxi)-2-hidroxi-laurofenon-oxim, op.: 64—69°C (n-heptánból és etanolból való átkristályosítás után) 14. példa 4- (Ciklohexil-oxi) -2-hidroxi-propiofenon-oxim előállítása 8,3 g (0,05 mól) 2,4-dihidroxi-propiofenon, 12 g (0,07 mól) ciklohexil-bromid, 7 g vízmentes kálium-karbonát és 50 ml etil-^likol keverékét 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána a reakcióelegyet szűrjük, és lehűlés után a szűrlethez 250 ml vizet adunk. Csapadék formájában leválik a 4-(ciklohexil-oxi) -2-hidroxi-propiofenon, amely etanolból való átkristályosítás után 80— 81cC-on olvad. E ketont etanolos oldatban, kálium-acetát jelenlétében hidroxil-amin hidroUoridlal reagáltatva jutunk a cím szerinti oximhoz, amely előbb etanolból, utána n-hep tárból átkristályosítva 65—69°C-on olvad. 15. példa 2-Hidroxi-5-metil-laurofenon-oxim hatása az izolált tengerimalac-légcső carbachollal előidézett összehúzódására E vegyület asztma elleni hatékonyságát tergerimalacból izolált légcsőkészítményen vizsgáltuk az irodalomból ismert mérőmódszer (lásd a 7. oldalt) módosítót változatával. A méréseket izotóniás termosztatáit szervfürdőben, emeltyüs jelzőkészülékkel, mérőorsóval és mérőerősítővel ellátott kontrakció-mérőberendezéssel végeztük (induktív mérés magas rezgésszámú rezgőkör segítségével). A gázzal való átaramoltatást levegővel végeztük. A szuszpenzió összetétele a következő volt: 39,46 g nátrium-klorid, 2,2 g kálium-klorid, 6,07 g Tris, 1,0 g kálcium-klorid, 9,9 g glukóz, 1,0 ml telített magnézium-klorid oldat és 43 ml 1 n sósav 5 liter oldatban (pH 7,4). A görcsöket 3,9 mikromól carbacholla! váltottuk ki. A vizsgált hatóanyag utólagos hozzáadása után erős tágulatot figyeltünk meg, amely már 50 mikromól hatóanyagkoncentráció esetén jól kimutatható volt. 16. példa 2-Hidroxi-5-metil-laurofenon-oxim hatása a tengerimalacból izolált tüdőcsík exogén arachidonsavval kiváltott összehúzódására A 15. példában leírt vizsgálati rendszerhez hasonló módon szerveztük ezt a kísérletet is. A vizsgálatokat tengerimalacból izolált tüdőcsíkokon hajtottuk végre. Az összehúzódást (kontrakciót) növekvő koncentrá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
