194816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2-hidroxiaril)-alkán-1-on-oxim és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
javító adalékanyagokat, például borsosmentaolajat és eukaliptuszolajat, valamint édesítőszereket, például szacharint. A gyógyászati szempontból hatásos vegyületeknek a fentebb felsorolt gyógyszerkészítményekben előnyösen 0,1—99,5 súly% koncentrációban, még előnyösebben körülbelül 0,5 súly%-tól 90 súly%-ig terjedő koncentrációban kell jelen lenniük (az adott gyógyszerkészítmény teljes súlyára számítva). A hatóanyagnak a gyógyszerkészítményben olyan mennyiségben kell jelen lennie, amely az adott dózisterület eléréséhez elegendő. A találmány szerinti hatóanyagokon kívül a fentebb említett gyógyszerkészítmények más, terápiás hatóanyagokat — például antihisztaminokat és ciklooxigenáz-gatlókat — is tartalmazhatnak. A fentebb említett gyógyszerkészítményeket a szokásos módon, ismert módszerekkel állítjuk elő például úgy, hogy a hatóanyagokat a vivőanyagokkal összekeverjük. A találmány körébe tartozik a találmány szerinti hatóanyagok, valamint gyógyszerkészítmények ember- és állatgyógyászatban való alkalmazása is a fentebb felsorolt megbetegedések megelőzésére, enyhítésére és/ /vagy gyógyítására. A hatóanyagok vagy a gyógyszerkészítmények lokálisan, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan — előnyösen azonban orálisan, különösen aeroszol-íormában — alkalmazhatók. Általában előnyösnek bizonyult, ha a találmány szerinti hatóanyagot (vagy hatóanyagokat) 24 óránként körülbelül 0,05 mg/ /testsúly-kg-tól körülbelül 100 mg/testsúly-kg-ig terjedő mennyiségben, előnyösen 0,1 — 50 mg/testsúly-kg mennyiségben, adott esetben több részletben adagoltuk a kívánt eredmények elérése céljából. Kívánatos lehet azonban a fentebb említett adagolástól való eltérés, a kezelésre szoruló egyén típusától és testsúlyától függően, a megbetegedés típusától és súlyosságától függően, a gyógyszerkészítmény típusától függően és a gyógyszer alkalmazásától, valamint azon intervallumtól függően, amelyen belül az adagolást végezzük. Egyes esetekben kielégítő lehet a fentebb említettnél kisebb mennyiségű találmány szerinti hatóanyag adagolása; más esetekben a fenti menynyiségeket túl kell lépni. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. E példák a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1 1. példa 2-Hidroxi-4-metil-kaprofenon-oxim előállítása m-Krezolt kaproil-kloriddal ismert módon észterré alakítunk, és ez utóbit Fries-átrendeződéssel 2-hidroxi-4-metil-kaprofenonná alakítjuk [J. Am. Chem. Soc. 63, 3164 (1941)]. E keton 20 g (0,1 mól) mennyiségét 10,6 g 8 11 (0,15 mól) hidroxil-amin hidroklorid, 35 ml etanol és 2 ml víz oldatával rázogatás közben 19,5 g (0,5 mól) nátrium-hidroxiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 5 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűlni hagyjuk, és a keveréket 55 ml konc. sósavból és 350 ml vízből készült keverékbe öntjük. A leváló oximot éterben felvesszük, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az éter ledesztilIá 1 ása után 21 g nyersterméket kapunk, amely petroléterből való átkristályosít á s után 45°C-on olvad. 2. példa 2-Hidroxi-5-metil-kaprofenon-oxim (ismert) előállítása p-Krezolból kaproil-kloriddal ismert módon észtert készítünk, és ezt az észtert Fries-átrendeződéssel 2-hidroxi-5-metil-kaprofenonná alakítjuk, amelynek forráspontja 155°/ /8,666 kPa [J. Am. Chem. Sc. 63, 3164 (1941)] 20 g (0,1 mól) ketont 45 ml etanolban oldunk, hozzáadjuk 7,5 g hidroxil-amin hidroklorid és 15 g kristályos nátrium-acetát tömény vizes oldatát, s utána 30 percig visszaíolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet vízzel hígítjuk, és a levált oximot etanol és víz elegyéhől átkristályosítjuk, op.: 83—85°C. 3. példa 2-Hidroxi-5-metil-kaprofenon- (N-fenil -karhamoil)-oxim előállítása 2,2 g (0,01 mól) 2-hidroxi-5-meti!-kaprofencn-oximot adott esetben enyhe melegítés közben 25 ml toluolban oldunk, és rázogatás közben lassan 1,2 g (0,01 mól) fenil-izocianátot adagolunk hozzá. Egy órás állás után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kristályos maradékot etanolból vagy víztartalmú etanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyü etet színtelen kristályok alakjában kapjuk, op.: 117—120°C. 4. példa 2-Hidroxi-5-metil-laurofenon-oxim előállítása A p-krezolból lauroil-kloriddal készített észtert (op.: 28°C) ismert módon, Fries-átrendeződés útján ketonná alakítjuk (op.: 42— 43°C). E keton 29 g (0,1 mól) mennyiségét annyi etanolban oldjuk, hogy 7 g hidroxil-amin hidroklorid és 15 g kristályos nátrium-ace'át vizes oldatának hozzáadásakor tiszta oldatot kapjunk, s az így kapott oldatot viszszafolyató hütő alatt 20 percig forraljuk. A reakcióelegyből hűtés, vagy víz hozzáadása után leválik a cím szerinti oxim, amely etanolból átkristályosítva színtelen kristályokat alkot, op.: 93°C. 5. példa 2-Hidroxi-5-klór-kaprofenon-oxim előál-1 tása 2-Klór-fenolt kaproil-kloriddal ismert módon észterezünk, s az így kapott észtert alumínium-klorid segítségével Fries-átrendező-12 194816 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
