194815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-formamidin-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás guanidin-származékok, így az antidiabetikus hatású linoglirid vagy N-(l-metil-2-pirrolidinilidén)-N’-fenil-4-morfolinokarboximid-amid intermedierjei előállítására. A linoglirid-fumarát (CAS Registry No. 78782-47-5) hipoglikémiás hatású vegyület, a vegyületet a 4 211 867. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. A találmányunk célja olyan eljárás kifejlesztése linoglirid előállítására, amely nagy kitermeléssel, könnyen és rövid idő alatt hajtható végre viszonylag biztonságos és könnyen kezelhető melléktermékek keletkezése mellett. A 4 211 867. számú amerika( egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az N,N’-diszubsztituált guanidin-származék intermediereket úgy állítják elő, hogy az N-szubsztituált tio-karbamidot alkilezőszerrel a megfelelő alkil-tio-vegyületté alakítják, majd ezt aminnal reagáltatják a merkaptán előállítása céljából. Ennek az eljárásnak a hátránya a kellemetlen szagú merkaptánok keletkezése. A tio-karbamid-származékok oxidációját a következő irodalmi helyeken írják le 4 210 658., 4 265 896. és 4 381 395. számú amerikai egyesült államokbeli, 1 587 258. számú nagy-britanniai, 178 803. számú szovjet szabadalmi leírások, W. Walter és G. Randau: Liebigs Ann. Chem. 722, 98—109. oldalak (1969). Azt találtuk hogy, az N-aril-tio-karbamid-származékok jó kitermeléssel oxidálhatok N-aril-formamidin-szulfonsavakká oxidálószerként molibdén-katalizátorokat, így például nátrium-molibdenátot használva hidrogén-peroxiddal. Az így előállított szulfonsavak kiváló intermedierek a guanidin-származékok, így például az N-fenil-4-morfolino-karboximid-amid előállítására, amely prekurzor a linoglirid előállításánál. A találmány szerinti reakció felhasználásával az (V) általános képletü N-( 1 -metil-2- -pirrolidinilidén) -N’-aril-4-morfolino-karboximid-amid-származékokat az a) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A képletekben R jelentése fenilcsoport, vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan, halogénatommal, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal, például metil-, etil- vagy terc-butil-csoporttal helyettesített fenilcsoport. A fenilcsoport szubsztituensei 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetűek lehetnek. R jelentése különösen fenilcsoport vagy fluorato'mmal, például 4-es helyzetű fluoratommal vagy metilcsoporttal, például 2-es helyzetű metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport. A (IV) általános képletü vegyület a 4 211 867. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett 1 -metil-2 -pirrolidinon laktámsója. Az olyan (IV) általános képletü laktám-fluoro-borátok, amelyek1 2 nek képletében Y'jelentése BFj-csoport, általánosan ismertek és az irodalomból [például 850 116. és 950 464. számú kanadai, 3 876 658. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, Bér. 89, 2063. oldal (1956)- és Org. Synth. 46, 113, 120 (1966)] ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az olyan (IV) általános képletü laktám-fluoro-szulfonátok, ahol Y”jelentése OS02F”, hasonló módon állíthatók elő. Általában az 1-metil-2-pirrolidinont a megfelelő trialkil-oxónium-fluoro-boráttal, így például (CH3CH2)3OBF4-tal vagy metil-íluoro-szulfonáttal reagáltatjuk és így állítjuk elő a megfelelő laktámsót. A reakciót előnyösen 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten folytatjuk le száraz inertgáz légkörben (például nitrogén vagy argon légkörben) inert vízmentes rövid szénláncú halogénezett szénhidrogén oldószerben, így például kloroformban, 1,2-diklór-etánban, metilén-dikloridban (ez a legelőnyösebb) vagy hasonló oldószerben. Ugyancsak alkalmazható inert vízmentes szerves oldószerek az éterek, így például a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán (THF), az 1,2-dimetoxi-etán, továbbá az aromás szénhidrogének, így például a benzol, a toluol és a xilol. Az X helyén S-(rövid szénláncú alkil)-csoportot tartalmazó 2-(rövid szénláncú alkil)-tio-laktim-étereket úgy is előállíthatjuk, hogy az 1-metil-2-pirrolidinont foszfor-pentaszulfiddal reagáltatjuk R. Gompper és W. Elser, Org. Syn., Coll. Vol. V, 780— 783. oldalán leírt eljárása szerint, amelynek eredményeképpen az 1-metil-2-pirrolidin-tio-származékokat kapjuk. Az így kapott tio-laktámoknak rövid szénláncú alkilezőszerrel, így például metil-jodiddal, metil-fluor-szulfonáttal, dimetil-szulfáttal, metil-toziláttal vagy metil-meziláttal való kezelésével a kívánt 2-(rövid szénláncú alkil)-tio-laktim-étereket kapjuk megfelelő sóik formájában. A (IV) általános képletü vegyületeket úgy is előá 1 íthatjuk, hogy az 1-metil-2-pirrolidont dimetil-szulfáttal a megfelelő metoszulfátsóvá alakítjuk H. Bredereck és társai, Chem. Bér. 96, 1350 (1963) szerint. A reakciót előnyösen vízmentes inert szerves oldószerben, így aromás szénhidrogénben — például benzolban, toluolban vagy xilolban —, éterben — például tetrahidrofuránban vagy dioxánban — vagy halogénezett szénhidrogénben — például 1,2-diklór-etánban vagy kloroformban folytatjuk le. Az 1 -metil-2-pirrolidinont a metoszulfátsónak, azaz az olyan (IV) általános képletü vegyületnek, ahol X jelentése -OCH3-csoport és Y jelentése OS03CFTj-csoport, alkálifém- (rövid szénláncú alkoxid)-dal, előnyösen nátrium-metoxiddal vagy nátrium-etoxiddal megfelelő rövid szénláncú alkanol oldószerben végbemenő reakciójával is aktiválhatjuk H. Brederek és társai, Chem. Bér. 97, 3081 — 3087 (1964) szerint és így a megfelelő laktám-acetált kapjuk. A (IV) általános képletü aktivált laktám lehet a kloridsó is, ahol X jelentése klóratom és Y jelentése kloridion. A kloridsót könnyen előállíthatjuk l-metil-2-2 194815 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
