194811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Verapamil tisztítására
1 Ismeretes, hogy az 5-( (3’,4’-dimetoxi-fenetil) - metilamino) -2- (3,4-dimetoxi-fenil) -2- -izopropil-valeronitril — szabad nevén Verapamil — kitűnő farmakon, amely mint kalcium antagonista befolyásolja a sejtek ionháztartását és anti-anginális, antiaritmiás, antihipertenzív hatása révén széles körben elterjedt szívre ható készítmények hatóanyagként (Drugs, 15 (1978) 169). Több mint húsz év telt el azóta, hogy a különböző bázikusan szubsztituált fenilacetonitril származékok, így a Verapamil előállítására is vonatkozó első szabadalmi leírás ismertté vált az 1960-as években (1154810 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás). Idővel számos, az első szintézis út stratégiájától többé-kevésbé eltérő eljárás szabadalmaztatására láthatunk törekvést (pl. 1158083 és 2263527 lsz. NSZK-beli, 1367677, 1377209, 1534213 lsz. brit szabadalmi leírás). Ipari szempontból jelentős a már fent említett első eljárás a legkisebb kémiai lépésszáma, kiindulási anyagok hozzáférhetősége, viszonylagos műveleti „egyszerűsége", gazdaságossága miatt (1154810 lsz. NSZK-beli szabadalmi leírás). Ezen eljárás egyik lehetséges variánsaként a-izopropil-homoveratronitrilt N(3-klórpropil)-N-metil-3,4-dimetoxifenil-etilaminnal reagáltatták nátriumamid jelenlétében és így jutottak el az I képletű 5-((3’,4’-dimetoxi-fenetilj-metilamino) -2- (3,4-dimetoxifenil) -2- -izopropil-valeronitrilhez. Az egyébként racionális ún. „kapcsolási" reakció — felismerésünk szerint — a termék minősége szempontjából azonban bizonyos hátránnyal jár, különösen a reakció nagyüzemi megvalósítás során. Ennél a lépésnél ugyanis a bázikus kondenzáló szer jelenlétében az éter-kötés önmagában ismert hasadása is végbemegy nemkívánatos mellékreakcióként (171.731 lsz. szabadalmi leírás). így az I képletű végterméket szennyező II és III képletű vegyületek jelennek meg, és a termék minősége nem felel meg az újabb követelményeknek, köztük az 1980. évi British Pharmacopoea 1982. évi Addendum-ban rögzítetteknek. A legújabb piaci követelmények ezen túlmenően az ismert gyógyszerkönyvek minőségi előírásait is méghaladják bizonyos országokban és várható, hogy ezt az újabb gyógyszerkönyvek is tükrözni fogják. Ezért a kimutatható szennyezések eliminálása a gyakorló kémikus számára vonzó feladatot, a gyógyszeriparinak a piaci jelenlét feltételét jelenti. Találmányunk egyik alapja az a felismerésünk, hogy az általunk először izolált II és III képletű anyagok jelentik a szennyeződéseket. Ezek szerkezetét megállapítottuk, a vegyületek tulajdonságait megismertük. A II és III szennyezéseket a következőképpen azonosítottuk: Az irodalomban ismert ipari szintézisekkel (1154810 lsz. NSZK-beli, 119579 és 144052 sz. NDK-beli szabadalmi leírások stb.) 2 2 előállított Verapamil-hidroklorid az 1980 évi brit gyógyszerkönyv 1982. évi Addendumában előí.rt vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálómódszerrel számos szennyezőanyag jelenlétét mutatja. MERCK HPTLC Fertigplatten — Kieselgel 60 F254 (Art., 5635) vékonyréteg-kromatográfiás lápon toluol-metanol-aceton-ecetsav 70:20:5:5 arányú elegyében futtatva', szárítás után jódgőzzel előhíva az R; 0,46-nál jelentkező (I képletű) főtermék sósavsó mellett a detektálható szennyezések közül említésre méltók az adott körülmények között R/: 0,68; R/: 0,66; R/: 0,50; R/: 0,33; R/: 0,30; R^: 0,25 értékeknél jelentkező foltok. A főtermék mellől a szennyezéseket az alábbi módszerrel izoláltuk: 1 g Verapamil-sósavsót feloldottunk 1 ml toluol-metanol-aceton-ecetsav 70:20:5:2,5 arányú oldószerelegyben és 200 g szilikagélen (MERCK GEDURAN ; szemcseméret:0,663— 0,2) oszlopkromatográfia segítségével tisztítottuk. Eluens: toluol-metanol-aceton-ecetsav 70:20:5:2,5 arányú oldószerelegy Frakciók nagysága: 10 ml/frakció Csepegési sebesség: 7,5 ml/perc. Az egyes frakciók rész-analízisét vékonyréteg-kromatográfiával, a fenti eluáló oldószerelegyben futtatva végeztük el. Az oszlopkromatográfiás eredményeként a fenti szenynyzések az R/ értékek csökkenő sorrendjében az alábbi sorszámú frakciókból izolálhatóak: 1. ) 21—30. s. sz. frakció — megfelel az R/ 0,68-nál detektálható szennyezésnek. Az anyag szerkezetét a ‘H és l3C NMR spektrumok egyértelműen igazolták — így megfelel az N-bisz-(4’ciano-4’-izopropil-4’- (3”,4”-dimetoxi-fenil) - buti 1-3,4-dimetoxi-fenil-etil-aminnak. 2. ) 32—37. s. sz. frakció — megfelel az Rí 0,66-nál detektálható szennyezésnek. Az 'H és l3C NMR spektrum igazolja, hogy az anyag — 3,4-dimetoxi-fenil-karbonsav (veratrumsav). 3. ) 41—50. s. sz. frakció megfelel az R/ 0,50-nél detektálható szennyezésnek. Szerkezete: 5- (3”,4’-dimetoxifenetil) -amino-2-- (3,4-dimetoxifenil) -2-izopropil-valeronitril. Ez a 'H NMR spektrum alapján egyértelmű. 4. ) 180—193. s. sz. frakció — megfelel az RI 0,33-nál detektálható szennyezéseknek. Szerkezete a II képletű 5-[ (3”-dimetoxifenetil)-metilamino] -2- (3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-2-izopropil-valeronitril a 'H NMR spektrum alapján. 5. ) 194—198. s. sz. frakció megfelel az Rf 0,30-nál detektálható szennyezésnek. Szerkezete ‘H NMR spektrum alapján a III képletű 5- [(3’,4’-dimetoxi-fenetil)-metilamino] -2- (3-metoxi-4-hidroxi-fenil) -2-izopropil -valeronitril. 6. ) 200—208. s. sz. frakció megfelel az Rf 0,28-nál detektálható szennyezésnek. Szerkezete (N-metil ) -N- (2’-propenil) - (3,4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
