194808. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-allén-alfa-aminosavak és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

194808

olvadáspont: 230—240°C (bomlik),

IR spektrum (KBr): 1950 cm“1 (C=C=C), 'H-NMR spektrum (delta D20): 3,25 (AB, 2H, -CHj), 5,3 (d, 2H, CH2=C), 5,8 ppm (dd, 1H, CH=C), MH+ 236.

2-amino-2-(béta-naftil-metil) -penta-3,4-diénsav;

'H-NMR spektrum (delta D20): 3,5 (AB, 2H, -CH2-), 5,2 (d, 2H, CH2=C), 5,8 (dd, 1H, CH=), 7,3—9,0 ppm (m, 7H, naftil).

4-amino-4-karboxil-hepta-5,6-diénsav-hidroklorid;

olvadáspont: 171°C (bomlik),

ÍR spektrum (KBr): 1960 cm“1 (C=C=C), 'H-NMR spektrum (delta D20): 2,45 (m, 4H, -CH2-), 5,25 (d, 2H, H2C=C), 5,65 ppm (dd, 1H, HC=0),

13C-NMR spektrum (delta D20) : 209,0 ppm (C=£=C), MH+ 186.

6. példa

2- (Benzoil-amino) -pentán-1,5-dikarbonsav-dipropargilészter

4,6 ml propargil-alkoholt vízmentes metilén-kloridhoz adunk. Az elegyhez keverés közben hozzáadunk 5,0 g N-benzoil-glutaminsavat, majd 9,0 g DCC-t és 0,5 g DMAP-t 0°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet elválasztó tölcsérbe szűrjük, majd kétszer 5%-os vizes ecetsav-oldattal, egyszer vízzel és egyszer 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A metilén-kloridot .vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és lepároljuk. A maradékot felvesszük etil-acetátban, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Más disavak is hasonló módon alakíthatók át ugyanilyen vagy egyéb acetilén-diészterekké.

7. példa

2-Amino-2-metil-penta-3,4-diénsav

0,7 g N2-ftaloil-alanin-propargiI-észter 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát keverés közben, argonatmoszférában, —78°C hőmérsékleten lítium-diizopropil-amid (LDA) (2,5-ekvivalens) előre elkészített oldatához adjuk. Az LDA-t úgy állítjuk elő, hogy n-butil-lítium 1,6 mólos oldatát diizopropil-amin tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk 0°C, argonatmoszférában, keverés közben. Ezt az oldatot lehűtjük —78°C-ra a propargil-észter hozzáadása előtt. A propargil-észter hozzáadása után mintegy 30 perccel a reakciót 0,85 ml klór-trimetil-szilán hozzáadásával leállítjuk, és az oldatot egy óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután 5 órán át 55°C-on tartjuk, lehűtjük, majd a trimetil-szilil-észter elhidrolizálása céljából 10 ml 10%-os metanolos ecetsav-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet ezután

13

8

éterrel hígítjuk, és 2%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk (3 x 20 ml). A hidroxid-oldat a 2-(ftaloil-amino)-2-metil-3- -trimetil-síiilrl-penta-3,4-diénsav intermedier trimetil-szilil-csoportjának hidrolíziséhez vezet. Az egyesített Vizes extraktumokat 3 pH-értékig savanyítjuk diklór-metánt tartalmazó kétfázisú rendszerben, és a vizes fázist ismét diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat vízzel és vizes sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük. 2- (Ftaloíl-amino) -2-metil-penta-3,4-diénsavat kapunk. Ezt a vegyületet felvesszük 10%-os vizes sósav-oldatban, és 2 órán át 70°C-on tartjuk, lehűtjük, és átengedjük egy ioncserélő oszlopon, vízzel, majd 20%-os piridin/víz elegygyel eluáljuk. A megfelelő frakciók betöményítésével a cím szerinti vegyülethez jutunk. NMR (D20) : 6=1,55—1,60 (s, 3H, -CH3), 5,1 —5,2 (dd,2H, J=6,5,6,8Hz, CH2=C=C<), 5,4-5,6 (dd, lH,J=5,8,5,7Hz, -HC=C=C<).

8. példa

4- (Benzoil-amino) -4-karboxi-hepta-5,6-diénsav-propargil-észter DCHA-só

Argonnal átöblített lombikba 3,19 g 2- - (benzoil-amino) -penta-1,5-dikarbonsav-di - propargil-észter, majd 25 ml vízmentes acetonitrilt adunk, az elegyhez hozzáadunk 3,64 g trietil-amint, 2,14 ml szén-tetrakloridot és 5,1 g trifenil-foszfint, keverés közben, argonatmoszférában. A szobahőmérsékleten végrehajtott reakció előrehaladását az IR spektrum felvételével követjük. A reakció egy éjszaka alatt teljessé válik. Az elegyhez 15 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot kétszer éterrel mossuk, 3,0 pH-értékig megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos frakciókat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük. A koncentrátumhoz 1,92 ml diciklohexil-amint (DCHA) adunk. A cím szerinti DCHA-sót kapjuk, amely 154—156°C-on, bomlás közben olvad.

9. példa

4-Amino-4-karboxi-hepta-5,6-diénsav-hidroklorid

A 4-amino-4-karbometoxi-hepta-5,6-diénsav-propargil-észter hidrolízisét úgy végezzük hogy 360 mg diésztert feloldunk 10%-os vizes. sósav-oldatban, és a kapott oldatot körülbelül 22 órán át 65—70°C-on tartjuk. Lehűtés után a reakcióelegyet közvetlenül ioncserélő oszlopra visszük (BioRad Ag 50 x 8), vízzel mossuk, és 1,7 mólos vizes ammónium-hidroxid oldattal eluáljuk. Az ammónium-hidroxid frakciókat összegyűjtjük és betömény tjük. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet úgy tisztítunk tovább, hogy a pirrolidon vizes oldatát rövid RP-18 oszlopon engedjük át. Az eluátum koncentrálása után

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65