194808. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-allén-alfa-aminosavak és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

194808

oldunk, majd az oldatot keverés közben, argonatmoszférában hozzáadjuk lítium-diizopropil-amid (LDA) előre elkészített oldatához. Az utóbbi vegyűletet —78°C-on diizopropil-amidból és N-butil-1 ítiumból készítjük. A hozzáadást követően 20—40 perccel, egy adagban klór-trimetí 1-szilánt adunk az elegyhez, majd az oldatot mintegy egy óra alatt hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 4—7, előnyösen 5 órán át 40—65°C-on, előnyösen 55°C-on tartjuk, lehűtjük, majd egy sav, például ecétsav (körülbelül 10%-os) és metanol híg oldatával kezeljük, a trimetil-szilil-észter intermedier hidrolízise céljából. Ezután a védőcsoportokat hidrolizálva a kívánt alfa-allén-alfa-aminosavakhoz jutunk.

Találmányunk további részleteit a következő, nem korlátozó példákkal szemléltetjük.

1. példa

2- (Benzoil-amino) -3- (4-benziloxi-fenil) - -propionsav

5,0 g tirozint 0°C-on feloldunk 30 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatban, majd az oldathoz részletekben 7 ml benzoil-kloridot adunk. Az oldat pH-ját folyamatosan ellenőrizzük, és 10 körüli értéken tartjuk. Mintegy 4 óra állandó pH-értéken végzett reagáltatás után az oldatot tömény vizes sósav-oldattal 3,0 pH-értékig megsavanyítjuk. A kivált csapadékot 2 órán át 0°C-on tartjuk, majd szűrjük, szén-tetraklorid felett forraljuk, és etanol és víz 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk.

Azonos módon eljárva, de tirozin helyett más, alkalmas aminosavat használva, és az acilezőszer mennyiségét a reagáltatni kívánt funkciós csoportok száma szerint beállítva például a következő vegyületek állíthatók elő: 2- (benzoil-amino) -bután-l,4-dién-sav;

2- (benzoil-amino) -pentán-1,5-dién-sav;

2- (benzoil-amino) -butánsav;

2- (benzoil-amino) -propánsav;

2- (benzoil-amino)-ecetsav;

2- (benzoil-amino) -3-imidazol-4-il-propánsav; 2- (benzoil-amino) -3-metil-pentánsav;

2- (benzoil-amino)-4-metil-pentánsav;

2- (benzoil-amino) -3-íenil-propánsav;

2- (benzoil-amino)-3-metil-pentánsav;

2-(benzoil-amino)-3- (naft-2-il)-propánsav;

2- (benzoil-amino)-3- (naft-l-il) -propánsav;

2- (benzolil-amino)-3- (6-metoxi-naft-2-il)-propánsav; és

2- (benzoil-amino) -3- (6-metoxi-naft-1 -il) -propánsav.

2. példa

2- (Benzoil-amino) -3- (3,4-dibenzol-oxi-fenil) -propánsav

25 ml 0,1 n nátrium-hidroxidban feloldunk 2 g 2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propánsavat, amelyhez 3,8 ml benzoil-kloridot csepegtettünk. A reakcióelegyet a reagáltatás alatt 0°C hőmérsékleten tartjuk. A pH-t 0,2 n vizes nátrium-hidróxid-oldat hozzáadásával 8—9 ér-9

6

téken tartjuk. Mintegy 3 óra múlva a reakcióelegyet tömény vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk, a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, és forrásban lévő szén-tetrakloridban felvesszük. Ezután a csapadék kristályosításával 2-(benzoil-amino)-3-(3,4-di -benzoil-oxi-fenil)-propánsavat állítunk elő.

Hasonló módon eljárva, de 2-amino-3- (3,4- -dihidroxi-fenil)-propánsav helyett más alfa-aminosavat használva, és a benzoil-klorid mennyiségét a védeni kívánt hidroxil-, aminő- vagy tiolcsoportokkal ekvivalens menynyiségre állítva be, például a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

2.6- di (benzoil-amino) -5-benzoiI-hexánsav;

2- (benzoil-amino)-4- (benzoil-karbamoil)- butánsav;

2- (benzoil-amino) -3- (benzoil-tio) -propánsav; 2- (benzoil-amino) -5- (benzoil-karbamoil) -pentánsav;

2.6- di (benzoil-amino) -4-benzoil-oxi-hexánsav;

2.6- di (benzoil-amino)-hexánsav;

2,5 di (benzoil-amino) -pentánsav;

2- (benzoil-amino) -3-benzoil-oxi-propánsav;

2- (benzoil-amino) -3-benzoil-oxi-butánsav;

2- (benzoil-amino) -3- (indol-3-il) -propánsav;

2- (benzoil-amino) -3- (5-hidroxi-indol-3-i!) -propánsav;

2- (benzoil-amino) -3- (3-benzoil-oxi-fenil) -propánsav; és

2- (benzoil-amino) -3- (3,4-dibenzoil-oxi-fenil) - -propánsav.

3. példa

2- (Benzoil-amino) -3- (4-benzoil-oxi-fenil) - -propánsav-propargilészter

9,3 g (2-(benzoil-amino)-3-(4-benzoil-oxi-fenii)-propánsavat feloldunk 50 ml vízmentes metilén-kloridban, melyet 0°C-on, jégfürdőn tartottunk. Az oldathoz 4,2 ml propargilalkoholt, majd 9,8 g DCC-t és 0,6 g DMAP-t adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. 6 óra múlva a reakcióelegyet elválasztó tölcsérbe szűrjük, és kétszer 5%-os vizes ecetsav-oldattal, egyszer vízzel és egyszer 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A metilén-kloridot magnézium-szulfát felett szárítjuk és elpárologtatjuk. A maradékot metilén-klorid és éter 1:2 arányú elegyéből átkristályosítva 2-(benzoil-amino)-3-(4-benzoil-oxi-fenil) -propánsav-propargilésztert kapunk.

Hasonló módon eljárva, de a 2-(benzoil-amino) -3- (4-benzoil-oxi-fenil)-propánsav helyett az 1. és 2. példában előállított monosavakat használva, és propargil-alkoholt vagy egy másik alkalmas acetilén-alkoholt alkalmazva, a megfelelő észtereket kapjuk.

4. példa

2-(Benzoil-amino)-2-(4-benzoil-oxi-ben - zil) -3,4-pentadiénsav-metil-észter 2- (benzoil-amino) -3- (4-benzoil-oxi-fenil) - -propánsav-propargilészter 4,7 g-os alikvot mintáját lombikba töltjük, melyet ezután átöblítünk argonnal. Foszfor-pentoxidon szárí-10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65