194808. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-allén-alfa-aminosavak és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194808 felelő szerves vagy szervetlen sav, például foszforsav, piroszőíősav, sósav vagy kénsav feleslegével kezeljük. Általában a szabad bázist feloldjuk egy poláros szerves oldószerben, így etanolban vagy metanolban, és a savat hozzáadjuk az oldathoz. A hőmérsékletet 0°C és 100°C között tartjuk. A keletkezett savaddíciós só spontán módon kiválik vagy kicsapható az oldatból egy kevésbé poláros oldószer segítségével. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóiból a megfelelő szabad bázisok felszabadíthatok úgy, hogy a sót egy alkalmas bázis feleslegben vett mennyiségével kezeljük, rendszerint vizes oldószer jelenlétében, 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten. Alkalmas bázis például a kálium-karbonát vagy a nátrium-hidroxid. A felszabadított bázist szokásos módon, például szerves oldószerrel végzett extrakcióval különítjük el. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatiig elfogadható nemtoxikus sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad savakat egy gyógyászatiig elfogadható bázis alkalmas menynyiségével kezeljük. Gyógyászatiig elfogadható bázis például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kálcium-hidroxid, magnézium-hidroxid, vas(II)-hidroxid, cink-hidroxid, réz-hidroxid, mangán (III) -hidroxid, alumínium-hidroxid, vas(III)-hidroxid, mangán(IV)-hidroxid, izopropil-amin, trimetil-amin, dietil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, etanol-amin, 2-dimetiI-amino-etanol, 2-dietil-amino-etanol, lizin, arginin, hisztidin, koffein, prokain, hidrabamin, kolin, bétáin, etilén-diamin, glükóz-amin, metit-glükamin, teobromin, purinok, piperazin, piperidin, N-etil-piperídin, poliamin-gyanták, stb. A reagáltatást vízben vagy víz és egy inert, vízzel elegyedő szerves oldószer elegyében, mintegy 0°C és 100°C hőmérsékleten, előnyösen szobahőn végezzük. Tipikus inert, vízzel elegyedő szerves oldószer például a metanol, etanol, izopropanol, butanol, aceton, dioxán vagy tetrahidrofurán. A találmány szerinti vegyületek és a bázisok mólarányát úgy választjuk meg, hogy megfeleljen a mindenkori sóban szükséges arányoknak. fgy például, ha kalcium- vagy magnézium-sót akarunk készíteni a kiindulási, (I) általános képletű szabad savból, a savat legalább fél mólekvivalens gyógyászatilag elfogadható bázissal kell kezelnünk ahhoz, hogy semleges sót kapjunk. Ha az (I) általános képletű vegyületek alumínium-sóit állítjuk elő, a gyógyászatilag elfogadható bázist legalább egyharmad mól-ekvivalensnyi menynyiségben kell reakcióba vinni, ha semleges sót akarunk előállítani. Az (I) általános képletű vegyületek sói visszaalakíthatok a megfelelő szabad savakká úgy, hogy a sót egy savval, előnyösen egy szervetlen savval, például sósavval, kénsavval megsavanyítjuk, 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. 5 4 Kívánt esetben a racém vegyületek szokásos rezolválószerekkel a megfelelő optikailag aktív antipódokra bonthatók. így a rezolválás elvégezhető például a vegyületek és optikailag aktív savak reagáltatásával kapott diasztereomer-sók elkülönítésével, például frakcionált kristályosítással. Erre a célra alkalmas optikailag aktív savak például a következők: kámfor-10-szulfonsav, 2-bróm-kámfor- 10-szulfonsav, kámforsav, metoxi-ecetsav, borkősav, almasav, diacetil-borkősav, pirrolidin-5-karbonsav optikailag aktív formái. Az elkülönített tiszta diasztereomer sok ezután szokásos eljárással megbonthatok, amikor a megfelelő, optikailag aktív (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. A találmány szerinti aktív vegyületek és sók adagolása bármely, a dekarboxiláz enzim aktivitást csökkentő anyagoknál szokásos úton történhet. így a vegyületek orálisan, parenterálisan és egyéb szisztemikus utakon vagy aeroszol formában adagolhatok. Az adagolás módjától függően, a találmány szerinti készítmények szilárd, fél-szilárd vagy folyékony adagolási egységekben, így például tabletták, kúpok, pirulák, kapszulák, porok, folyadékok, szuszpenziók formájában szerelhetők ki, előnyösen a precíz dózis egyszeri adagolásra alkalmas egység-dózisok formájában. A készítmények a gyógyszerkészítésben szokásos vivő- vagy hordozóanyagokat és az (I) általános képletű vegyieteket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazzák, adott esetben egyéb gyógyászati vagy gyógyszerészeti anyagok, hordozók, hígítók jelenlétében. A parenterális adagoláshoz általában injekciót használunk, amely szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás úton juttatható a szervezetbe. Az injekciós készítmények szokásos formában, így oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában, vagy szilárd formában készülhetnek, melyet beadás előtt meg felelő folyadékkal hígítanak. Alkalmas vivőanyagok például a következők: víz, sóoldat, dextróz, glicerol, etanol. Ezenkívül a gyógyszerkészítmények adagolásra kész formájukban tartalmazhatnak még kismennyiségü nemtox kus segédanyagot, így nedvesítő- vagy emulgeálószert, a pH beállítására szolgáló puffert, így például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-oldatot. A találmány szerint a célvegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy először blokkoljuk egy alfa-aminosav karboxilcsoporttól eltérő reaktív funkciós csoportjait, majd a sav funkciót egy alfa-acetilén-alkohollal észteresítjük, majd Claisen átrendeződést végzünk, ami oxazolon gyűrűrendszer keletkezéséhez vezet, melyet azután alkoholízissel megnyitunk. Az aminosavat hidrolízissel kapjuk. Az alfa-aminosavakban jelenlévő funkciós csoportok széles-választéka miatt a fenti szintézisutat esetenként módosítani kell, az alkalmazott védőcsoportok és a reakciólépések sor-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
