194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194807 íluor-acetil- és RB jelentése metoxicsoport. Ugyancsak a célszerűen védett R1 csoportok közé tartoznak a -CH2-C(COR6)2(NR4- Ru) általános képletüek, amelyekben R4 és R" jelentése az előbbiekben megadott és R6 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport. A célszerűen védett R1 csoportok magukban foglalják az olyan, -YCOR6 általános képletü csoportokat, amelyekben R6 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport. További megfelelő védőcsoportok találhatók leírva a következő helyen: Amino Acids, Peptides and Proteins, Specialist Periodical Reports, Royal Society of Chemistry, 1969 és az ezt követő évfolyamok. A megfelelő védett G2 hidroxilcsoportok közé tartoznak pl. a következők: 1—4 szénatomos alkoxi-, aril-( 1 -—4 szénatomos)-alkoxi-(pl. -OCH2-fenil), -0-(l—4 szénatomos)-alkanoit (pl. -0-CO-CH3), -0-(l—4 szénatomos)-alkanoil-aril (pl. -C02-CH2-fenil), arii-szulfoniloxi- (pl. toluolszulfoniloxi-) vagy alkil-szulfoniloxi- (pl. metil-szulfonil-oxi-) csoport; G2 jelentése előnyösen 1—4 szénatomos alkoxi-, pl. metoxicsoport. Más megfelelő védőcsoportokat ismertet a következő irodalmi hely: Protektive Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, J. Wiley & Sons, 1981, p. 87. A „védett“ Ar csoport“ kifejezés olyan Ar csoportot jelent, amelyben az oxigénatomot tartalmazó funkciós csoport védett alakban van jelen; az A, vagy Á2 általános képletű csoport — amelyekben G3 jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-, aril-oxi-, aril- ( 1—4 szénatomos) alkoxicsoport, klór- vagy brómatom — vagy egy A3 vagy A4 általános képletű csoport — amelyekben G4 jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-, aril-oxi- vagy aril- ( 1—4 szénatomos) alkoxi-csoport pl. ilyen csoport. G3 jelentése célszerűen aril-oxi- (pl. fenoxi-) vagyari!-(l—4 szénafomos) alkoxi- (pl.benziloxi-)-csoport. G3 jelentése előnyösen 1—4 szénatomos alkoxi- (pl. metoxi-) -csoport vagy halogénatom (pl. klór- vagy brómatom). G4 jelentése célszerűen aril-( 1 —4 szénatomos) alkoxi- (pl. benzil-oxi-) vagy aril- oxi- (pl. fenoxi-)-csoport. G4 jelentése előnyösen 1—4 szénafomos alkoxi- (pl. metoxi-)-csoport. A (II) általános képletű vegyületek G1, G2 és Ar’ általános képletű csoportjaiból a védőcsoportok eltávolítása a szokásos módszerekkel végezhető, az eltávolítandó védőcsoportok minősége függvényében. A G2 képletű védett hidroxilcsoportok általában előnyösen metoxicsoportok, amelyek bór-tribromiddal diklór-metánban vagy hidrogén-bromiddal ecetsavban végzett kezeléssel távolíthatók el. / A -CH2-C(R2)(NR4R")(COR6) általános képletű védett R1 csoportoketőnyösen általában azok, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom, R" jelentése trifluor-acetil- és R6 jelentése metoxicsoport. Az ilyen R" és Rb csoportból a védőcsoport hidrogén-bromiddal vagy só5 4 savval ecetsavban vagy' vizes nátrium-hjdroxiddal etanolban végzett kezeléssel távolítható el. A védett Ar csoportok közül általában előnyösek azok, amelyekben G3 jelentése metoxicsoport vagy halogénatom, pl. klóratom és G4 jelentése metoxicsoport. Az olyan védett Ar csoportok megfelelő, védőcsoportot nem tartalmazó Ar csoportokká való átalakítása, amelyekben G3 vagy G4 jelentése metoxicsoport, bór-tribromiddal diklór-metánban végzett kezeléssel történhet. A védőcsoport eltávolítását az olyan védett Ar csoportokból, amelyekben G3 jelentése klóratom, nátrium-acetátta! ecetsavban végzett kezeléssel érhetjük el. \ védőcsoport-eltávolítási lépések sorrendje a védőcsoportok minőségétől függ, pl.: (1) az olyan (II) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben G'-jelentése védett R1 csoport — amelyben R4 jelentése hidrogénatom, R" jelentése trifluor-acetil-csoport és R6 jelentése metoxicsoport —, G2 jelentése metoxicsoport és Ar’ olyan védett Ar csoportot jelent, amelyben G3 vagy G4 jelentése metoxicsoport, a védőcsoportok eltávolítása úgy történhet, hogy először bór-tribromidos kezelést végzünk diklór-metánban — így eltávolítjuk a 'rédőcsoportot a védett Ar csoportból és G2-t hidroxilcsoporttá alakítjuk át —, majd a vegyületet sósavval kezeljük ecetsavban — így eltávolítjuk a védőcsoportot a védett R1 csoportból — és (2) az olyan (II) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben G1 és G2 jelentése az előbbi (1) pontban megadott és Ar’ jelentése védett Ar csoport, amelyben G3 jelentése klóratom (pl. 6-klór-piridazinil-csoport), először nátrium-aceíátos kezelést végezhetünk ecetsavban az Ar csoport védőcsoport-mentesítésére (amegfelelő 6-oxo-3( lH)-píridazin keletkezése mellett), majd a vegyületet bór-tribromiddal kezelhetjük diklór-metánban — G2 hidroxilcsoporttá való átalakítására —, végül nátrium-hidroxidos kezelést hajthatunk végre a védőcsoport eltávolítására a védett R1 csoportból. A szakember számára nyilvánvaló, hogy más reagensek, védőcsoport-kombinációk és reakció-sorrendek is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására abban áll, hogy (a) egy (III) általános képletű vegyületet — e képletben R10 jelentése az ( 1 )általános képlettel kapcsolatban megadott, Ar’ jelentése 6-oxo-3( 1 H) -piridil-, 6- -oxo-3(lH)-piridazinil- vagy védett Ar csoport, ahol az Ar csoport oxigén-funkciója (A,) vagy (A2) csoport formájában van védve, ezekben a csoportokban G3 jelentése 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
