194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194807 A szerves réteget vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metán/petroléter (60—80°C) elegyből kristályosítjuk. 143,8 g (95%) 5-benziloxi-2-metoxi-benzilalkoholt kapunk, o.p. 50—51°C. (b) 143,8 g előbbi benzilalkoholi száraz diklór-metánban oldunk, és a kevertetett, hűtött (-5°C) oldathoz csepegtetve hozzáadjuk 58,5 g foszfor-tribromid 100 ml diklór-meíánnal elkészített oldatát, a hőmérsékletet 0°C alatt tartva. A kevertetés elősegítésére további 100 ml diklór-metánt adagolunk. Az elegyet addig kevertetjük, míg a hőmérséklet 10°C-t ér el; ekkor 500 ml vizet adagolunk hozzá. A szerves réteget elkülönítjük, alaposan mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metán/petroléter elegyből átkristályosítjuk. 146,8 g (81%) 5-benziloxi-2-metoxi-benzil-bromidot kapunk, o.p. 88—90°C. (c) 16,12 g nátrium-cianidot 250 ml forró dimetil-szulfoxidban oldunk. A meleg oldathoz részletekben, kevertetés közben hozzáadunk 100 g előbbi benzil-bromidot; ekkor csapadék jelenik meg. A lehűlt szilárd anyagot fölös mennyiségű (összesen 1,2 liter) vízzel kezeljük; az elegyet erőteljesen kevertetjük, a csapadékot összegyűtjük és metanolból, víz hozzáadásával átkristályosítjuk. 72,2 g (87%) 5-benziloxi-2-metoxifenil-acetonitrilt kapunk, o.p. 63—65°C. (d) 14,84 g előbbi nitrilt a 33(a) példában leírt módon 3,6-diklór-piridazinnal kezelünk, nátrium-hidrid alkalmazása mellett. 13,8 g (64%) l-(5-benziloxi-2-metoxi-fenil)-l- (6- -klór-3-piridaziniI)-acetonitrilt kapunk, o.p. 152—156°C kloroform/petroléter elegyből (bomlik). (e) 12,83 g előbbi klór-piridazint 70 ml ecetsavban oldunk, amely 5,76 g nátrium-acetátot tartalmaz. Az oldatot 1 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, és a forró elegyhez 70 ml vizet adunk. A keveréket lehűtjük, a csapadékot összegyűjtjük és mossuk, majd szárítjuk. 11,43 g (94%) l-(5-benziloxi-2-metoxi-fenil) -1- (6-oxo-3 ( 1H) - piridazinil)-acetonitrilt kapunk, o.p. 194 — 195°C. (f) 11,00 g előbbi nitrilt 50 ml cc. sósav és 100 ml ecetsav elegyében oldunk és az elegyet 20 percen át vrsszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szájazra pároljuk. A maradékot 50 ml cc. sósav és 50 ml víz elegyében oldjuk és az oldatot kevertetés közben 6 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűlt oldatból dörzsöléssel 2,36 g (o.p. 175—182°C) 4-metoxi-3- (6-oxo-3 ( 1 H) - pi rida z in il-met il ) - -fenol-hidrokloridot kapunk. Az anyalúgok betöményítésével egy második termék-frakciót (4,6 g, össz-kitermelés 82%) kapunk. (g) 6,94 g előbbi fenolt az 1 (m) példa szerint előállított L-3,5-dinitro-N-trifluor-acetil-tirozin-etilészterrel kezelünk, az 1 (n) példában leírt módon. 6,56 g (36%) L-3,5-dinitro-43-O-metil-3’- (6-oxo-3( 1H) -piridazinil-metil) - -N-trifluor-acetil-tironin-etilésztert kapunk, o.p. 170—172°C (etil-acetát/petroléter (60— —80°C) elegyből). (h) Az előbbiek szerint előállított dinitro-vegyületet a 2(d) példában leírt módon egymás után redukáljuk, bisz-diazotáljuk és jódozzuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás és vizes etanolból történő átkristályosftás után 2,00 g (24%) L-3,5-dijód-0-metil-3’-(6-oxo-3( 1H) -piridazinil-metil ) -N-trif iuor-acetil-tironin-etilésztert kapunk, o.p. 220—223°C (bomlik). (i) 1,82 g előbbi dijód-vegyületet bór-tribromiddal, majd nátrium-hidroxiddal kezelünk, a 33(g) példában leírt módon. 1,00 g (67%) L-3,5-dijód-3’- (6-oxo-3(lH) -piridazinil-metil)-tironint kapunk, o.p. 258—262°C (bomlik). 35. példa L'-3,5-Dijód-3’- (6-oxo-3 (1 H) -piridazinil-metil) -tironin (a) a 33(e) példában leírt módon a 3(a) példa szerint előállított L-3,5-diklór-N-trifluor-acetil-tirozin-metilészter a 33(d) példa szerint előállított jodónium-perkloráttal reagáltatunk. A terméket a 33(f) példában leírt módon ecetsavas nátrium-acetát oldattal kezeljük. L-3,5-diklór-0-metil-3’- (6-oxo-3 ( 1H) - -píridazínil-metil ) - N-trif tuor-acetil- tironin-metilésztert kapunk, o.p. 157—160°C (etil-acetát/petroléter (60—80°C) elegyből). (b) 1,04 g diklór-vegyületet a 33(g) példában leírt módon bór-tribromiddal, majd nátrium-hidroxiddal kezelünk. 0,69 g (85%) L-3,5-diklór-3’- (6-oxo-3 ( 1H) -piridazinil-metil)-tironint kapunk, o.p. 245°C (bomlik). 36. példa L-3,5-Dijód-3’- (5-hidroxi-2-piridil-metil ) - tironin (a) 14,8 g 2-amino-5-metoxi-piridint (amelyet J.G. Lombardino, J. Med. Chem. 1981, 24, p. 39 módszerével állítunk elő) 150 ml 60%-os hidrogén-bromidban oldunk és a -10°C-ra lehűtött, kevertetett oldathoz 47,47 g brómot adagolunk, csepegtetve. A keletkező sárga szuszpenzióhoz csepegtetve hozzáadjuk 20,53 g nátrium-nitrit 40 ml vízzel elkészített oldatát, a hőmérsékletet -5°C alatt tartva. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük, és fél óra elteltével 0°C-ra hűtjük le, majd lassan hozzáadjuk 120 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel elkészített oldatát. A keveréket alaposan extraháljuk éterrel, az egyesített éteres kivonatokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk. Diklór-metánnal végzett eluálással 14,1 g (63%) sárga olajat kapunk, amelyet egyesítünk egy kisebb tétel termékével (3,4 g) és csökkentett nyomáson desztillálunk. 16,4 g 2-bróm-5-metoxi-piridint kapunk, f.p. 76—78°C/0,6 tórr. (b) 15,35 g 2-bróm-5-metoxi-piridint n-butil-lítiummal és 16,47 g — 1 (i) példa — 5- -benziloxi-2-metoxi-benzaldehiddel kezelünk 44 23 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
