194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
C28H27F3]2N206 képletre talált : C 42,59 H 3,54 N 3,71 I 31,61%; számított: C 42,12 H 3,41 N 3,51 I 31,80%. (g) Ezt a dijód-vegyületet az 1. (p) példában leírtak szerint hidrogén-bromiddal és ecetsavval kezeljük. 2,14 g (77%) L-3,5-dijód-3- [l-(6-oxo-3(lH)-piridil)-etil] -t iron int kapunk, o.p. 220—230°C (bomlik). 10. példa L-3,5-Dijód-0-metil-3’- (6-oxo-3 ( 1H) -piridil-metil) -tironin 1,90 g, a 2(d) példa szerint előállított L-3,5-dijód-3’- (6-metoxi-3-piridil-metil) -O-metil-N-trif luor-acetil-tironin-etilésztert 40 ml jégecetben oldunk, hozzáadunk 40 ml cc. sósavat és kevertetés közben 17 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet. Az oldószereket ledesztilláljuk és a visszamaradó gumiszerű anyagot vízzel eldörzsöljük. A keveréket lehűtjük, a csapadékot összegyűjtjük és többször átkristályosítjuk vizes nátrium-hidroxid oldatból, jégecetnek pH kb. 6-ig való hozzáadásával. Világosbarna szilárd anyag alakjában 1,02 g (65%) L-3,5-dijód-0-metil-3’- (6-OXO-3 ( 1H) -piridil-metil) - tironint kapunk, o.p. 228°C (bomlik). 11. példa L-N-AcetiI-3,5-dijód-3’- (6-oxo-3(lH)-piridil-metil) -tironin 0,90 g, a 2. példa szerint előállított L-3,5- - dijód-3’- (6-oxo-3( 1H) -piridil-metil) -tiron int 15 ml 2N nátrium-hidroxidban oldunk, az oldatot 4°C-ra hűtjük le és hozzáadunk 0,68 ml ecetsavanhidridet. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, miközben időnként megfelelő mennyiségű 2N nátrium-hidroxidot adagolunk annak érdekében, hogy az oldat lúgosságát biztosítsuk. Cc. sósavval való megsavanyítás és 20 ml vízzel való hígítás után a kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és kétszer átkristályosítjuk vizes etanolos nátrium-hidroxid oldatból, jégecet hozzáadásával. Szürkeszínű szilárd anyag alakjában 0,72 g (76%) L-N-acetil-3,5-dijód-3’- (6-OXO-3 ( 1H) -piridil-metil) - tironint kapunk, o.p. 228—231 °C (bomlik). 12. példa L-3,5-Dibróm-3’- (6-oxo-3 ( 1H) - piridil-metil) - -1 i ron in-éti lészter 4,0 g, az 1. példa szerint előállított L-3,5- -dibróm-3’- (6-oxo-3 ( 1H) -piridil-metil ) -tironint 60 ml száraz absz. etanolban szuszpendálunk és a szuszpenzión 3 órán át száraz sósavgázt vezetünk át. Az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal dörzsöljük el. Fehérszínű szilárd anyagot kapunk, amelyet összegyűjtünk és szilikagélen kromatografálunk. Acetonit ri It :etanol:33%-os etanolos metil-amin oldat 25:5:2 arányú elegyével végzett eluálással 3,0 g (71%) L-3,5-dibróm-3’-(6- -oxo-3 ( 1H) - piridil-metil) - tironin-etilésztert kapunk, o.p. 153—155°C. 33 18 13. példa L-3,5-Dibróm-3’- (6-oxo-3(lH) -piridil-metil) - -tironin-amid 2,0 g, a 12. példa szerint előállított L-3,5- -dibróm-3’- (6-oxo-3 ( 1H) -piridil-metil) -tironin-etilésztert 30 ml absz. alkoholban oldunk. Az oldaton 2 órán át ammóniagázt vezetünk át, majd a reakcióelegyet összesen 7 órán át bombacsőben tartjuk, 80°C-on. A reakcióelegyet betöményítjük; így 0,635 g (39%) L-3,5- -dibróm-3’- (6-oxo-3( 1H) - piridil-metil ) -tirolin-amidot kapunk, o.p. 238—240°C (bomlik). 14. példa DL-4- [4’-Hidroxi-3’- (6-oxo-3( 1H) -piridil-me- 1 íl)-fenil-tio] -3,5-diklór-fenil-alanin (a) 200 g 2,6-diklór-4-nitro-anilint 1,3 litert jégecetben oldunk és a kevertetett oldathoz 16°C-on csepegtetve hozzáadjuk93,84g nátrium-nitrit 500 ml cc. kénsavval elkészített oldatát, a reakcióelegy hőmérsékletét 22°C alatt tartva. A reakcióelegyet 0,5 órán át kevertetjük, a hőmérsékletet ez alatt az érték alatt tartva, majd lassan ráöntjük 2,5 liter jeges vízre, amely 31,71 g karbamidot tartalmaz és eközben a hőmérsékletet 23°C alatt .tartjuk. Lassan, kevertetés közben 600ml vízben oldva 225,77g kálium-jodidot adagolunk és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. A terméket szűrjük, vízzel mossuk, majd forró etanollal dörzsöljük el. 263,4 g (86%) 3,5-diklór-4-jód-nitrobenzolt kapunk barnássárga szilárd anyag alakjában, o.p. 147 —- 150°C. (b) 46,10 g 3,5-diklór-4-jód-nitrobenzolt és 38,00 g — a 4 (c) példa szerint előállított — 4-metoxi-3- (6-metoxi-3-piridil-metil) -tiofenolt 100 ml 1,4-dioxánban szuszpendálunk és a keverékhez lassan hozzáadjuk 5,80 g nátrium-hidroxid 10 ml vízzel elkészített oldatát, kevertetés közben. Az elegyet 20 percen át kevertetjük, majd 300 ml vízbe öntjük és háromszor extraháljuk kloroformmal. Az egyesített kivonatokat háromszor mossuk vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Narancsszínű, gumiszerű anyagot kapunk (66,88 g), amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluá'ószerként (grádiens elúció) etil-acetát:petroléter (60—80°C) elegyet alkalmazva. Narancsszínű szilárd anyag alakjában 30,08 g (46%) 3,5-diklór-4-[4’-metoxi-3’-(6- -netoxi-3-piridil-metil) -fenil-tio] -nitrobenzolt izolálunk; o.p. eti!-acetát:petroléter (60— —80°C) l:4elegyből kristályosítva 115—116°C (c) 28,60 g 3,5-dikIór-4- [4’-metoxi-3’- (6- -metoxi-3-piridil-metil) -fenil-tio] -nitrobenzolt és 35 g vasport 250 ml jégecetben kevertetés közben 40 percen át 90°c-on tartunk. A keveréket lehűtjük, szűrjük, majd szárazra pároljuk és a kapott gumiszerű anyagot kloroformban újra feloldjuk. Az oldatot vízzel mossuk (kétszer), vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Nyerstermékként világosbarna gumiszerű anyagot kapunk (27,17 g). Ezt a gumiszerű anyagot szilika-34 194807 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
