194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194807 az 1(g) példa szerinti reakciót hajtjuk végre. 6,3 g (56%) L-3,5-dijód-3’-(6-metoxi-3-piridil-metil) -O-metil-N-trifluor-acetil-tironin-metilésztert kapunk, o.p. 123—124°C. (c) 5,75 g ilyen dijódtironint egymás után bór-tribromiddal, majd sósavval és ecetsavval kezelünk, az 1(h) példában leírt módon. 4,5 g (95%) L-13,5-dijód-3’-(6-oxo-3(lH)-piridil-metil)-tironint kapunk, o.p. 253— 255°C (bomlik). A cím szerinti vegyületet egy másik megoldás szerint a következőképpen is előállíthatjuk: (d) 6,23 g — az 1 (n) példa szerint előállított — L-3,5-dinitro-3’-(6-metoxi-3-piridil-metil) -O-metil-N-trifluor-acetil-tironin-etil-észtert 30 ml jégecetben hidrogénezünk 1,5 g 10%-os palládium/szén jelenlétében. A hidrogénfelvétel befejeződése után a keveréket szűrjük és hozzáadjuk 3,94 g kénsav 50 ml vízzel elkészített hideg (0°C) oldatához. Az oldatot (-10)-(-15)°G-on kevertetjük és közben csepegtetve hozzáadjuk 1,73 g nátrium-nitrit 50 ml vízzel elkészített oldatát. A kapott íeketeszínü, félig szilárd keveréket kevertetés közben hozzáadjuk egy oldathoz, amely 200 ml kloroformban 20 g kálium-jodidot, 4 g jódot és 1 g karbamidot tartalmaz. Az elegyet 1 órán át kevertetjük, majd fölös mennyiségű nátrium-metabiszulfittal kezeljük. A szerves réteget eltávolítjuk és egymás után vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 1:6 etil-acetát/petroléter (60—80°C) eleggyel végezzük, majd a terméket etil-acetát/petroléter (60—80°C) elegyből átkristályosítjuk.2,72 g (35%) L-3,5-dijód-3’-(6-metoxi-3-piridil-metil) -O-metil-N-trif luor-acetil-tironin-etilész • tertkapunk,o.p. 105—109°C. Adiazotálásttársoldószerként fölös mennyiségű kénsav alkalmazásával vizes vagy vízmentes körülmények között végezhetjük, az 1 (o) példa szerint. (e) 2,64 g ilyen dijód vegyületet 135 ml vizes hidrogén-bromid és 270 ml jégecet elegyével kezelünk, az 1 (p) példában leírt módon. 1,76 g (82% ) L-3,5-dijód-3’- (6-oxo-3( 1H)-piridil-metil)-tironint kapunk, amely minden tekintetben azonos az előbbi (c) pont szerint előállított termékkel. 3. példa L-3,5-Diklór-3’- (6-oxo-3 ( 1 H) - piridil-metil) - -tironín (a) L-3,5-diklór-tirozint az 1 (f) példában leírt módon egymás után észterezünk és trifluor-acetilezünk. így L-3,5-diklór-N-trifluor-acetil-tirozin-metilésztert kapunk,o.p. 123— 124°C. (b) 7,6 g ilyen észtert 13,7 g jodónium-perkloráttal (1(d) példa) kezelünk, 3,0 g réz-bronz és 3 g trietil-amin jelenlétében, 200 ml diklór-metánban, az 1 (g) példa mód- 14 25 szere szerint. 7,3 g (62%) L-3,5-diklór-3’- (6-metoxi-3-piridil-metil) -O-metil-N-trifluor-acetil-tironin-metilésztert kapunk. (c) 5,87 g ilyen diklór-tironint egymás után bór-tribromiddal, majd sósavval és ecetsavval kezelünk, az 1 (h) példában leírt módon. 4,22 g (94%) L-3,5-diktór-3’-(6-oxo-3(lH)-piridit-metil)-tironint kapunk, o.p. 235°C (bomlik). A cím szerinti vegyületet egy másik megoldás szerint a következőképpen állítjuk elő: (d) 4,60 g — az 1 (n) példa szerint előállított — L-3,5-dinitro-3’-(6-metoxi-3-piridil-metil) -O-metil-N-trifluor-acetil-tironin-eti[észter 30 ml jégecetben hidrogénezünk 1,0 g 10%-os padádium/szén felett, Parr hidrogénezőkészülék alkalmazásával. A keveréket szűrjük és az 1 (o) példában leírt módon előállítjuk a bisz-diazóniumsót. Ezt a reakcióelegyet erőteljes kevertetés közben ráöntjük egy oldatra, amely 2,28 g réz (I) kloridot és 1,6 g karbamidot tartalmaz 85 ml cc. sósav és 85 ml kloroform elegyében. 2 óra elteltével ezt a reakcióelegyet az 1 (o) példában leírt módon dolgozzuk fel. A tisztítást oszlopkromatográíiásan végezzük,szilikagélen,ésazeluálást 1:5 etil-acetát/petroléter (60—80°C) eleggyel hajtjuk végre. így L-3,5-diklór-3’- (6-metoxi-3-pirid i I -metil ) -O-met il -N-trifluor-aceti 1-t ironin-etilésztert kapunk, amelyet etil-acetát/ /petroléter (60—80°C) 1:8 elegyből átkristá'yosítunk (0,42 g, 9%). O.p. 127—132°C. (c) 0,40 g ilyen diklór vegyületből eltávolítjuk a védőcsoportot, bórtribromid, majd ecetsavas cc. sósav alkalmazásával, az 1 (h) példában leírt módon. így L-3,5-diklór-3’-(6-oxo- 3(1H) -piridil-metil) - tironint kapunk, amelynek analitikai és spektrális jellemzői az előbbi (c) pont szerint előállított termékeivel hasonlíthatók össze. 4. példa L 4- [4’-Hidroxi-3’-(6-oxo-3(lH)-piridil-meti1 )-fenil-tio] -3,5-dijód-fenil-alanin (a) 250 ml száraz ecetsavba — amelyet úgy szárítottunk, hogy 4,5 órán át 5% ecetsavanhidriddel visszafolyató hűtő alatt forraltunk — 16,00 g száraz klórt vezetünk be. Erőteljes kevertetés közben 36,48 g ólom-tiocianátc t adagolunk hozzá részletekben, majd40perc elteltével lassan, csepegtetőtölcsérből 45,85 g 2 (6-metoxi-3-piridil-metil)-anizol 175 ml száraz ecetsavval elkészített oldatát adjuk a reaxcióelegyhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át kevertetjük, szűrjük, (kb. 2 liter) vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel, 2N nátrium-hidroxiddal, és vízzel mossuk, majd vízszintes magnézium-szulfát fölött szárijuk és szárazra pároljuk. Narancsszínű gumiszerű anyagot kapunk, amelyet kloroform/petroléter (60—80°C) elegyből átkristályosítunk. Sárgaszínű szilárd anyag alakjában 39,89 g (55%) 4-metoxi-3- (6-metoxi-3-- liridil-metil)-fenil-tiocianátot kapunk, o.p. 56—58°C. 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
