194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194807 nensből és egy kötő-(és)vagy kenőanyagból — amilyen pl. a zselatin, a kakaóvaj vagy más, alacsony olvadáspontú növényi vagy szintetikus viasz vagy zsír — áll. Azok az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, amelyek helyi alkalmazás mellett aktívak, transzdermális készítmény alakjában készíthetők ki. Az ilyen készítmények pl. a következőkből állnak: egy hatásfokozó szer, az aktív vegyületet tartalmazó tartály, egy kontrollmembrán, töltőanyag és egy kontakt ragasztó. Egy (I) általános képletü vegyület tipikus napi adagja változik az egyéni szükségletek, a kezelendő betegség és a beviteli mód függvényében. A megfelelő dózis általában a 0,001 —10 mg/a beteg testsúly-kg-ja/nap. Ezen a dózistartományon belül kiválaszthatók azok a dózisok, amelyek mellet az (I) általános képletü vegyületek csökkentik a plazma koleszterinszintjét és fokozzák az anyagcsere sebességét anélkül, hogy közvetlen hatást fejtenének ki a szívre, vagy amelyek mellett csak kismértékű ilyen hatás mutatkozik. Általában, de nem kizárólagos jelleggel az mondható, hogy ezek a dózisok a 0,5—10 mg/kg tartományba esnek. Ezenkívül, az általános dózistartományon belül kiválaszthatók olyan dózisok, amelyek mellett az (I) általános képletü vegyületek csökkentik a plazma koleszterinszintjét és csak kismértékben vagy egyáltalán nem befolyásolják a szívet anélkül, hogy fokoznák az anyagcsere sebességét. Ezek a dózisok általában, de nem kizárólagos jelleggel a0,001 — 0,5 mg/kg tartományban helyezkednek el. Magától értetődik, hogy a két másodlagos dózistartomány, amelyeket az előbbiekben jellemeztünk, kölcsönösen nem zárja ki egymást és hogy az egy adott dózis alkalmazása mellett tapasztalható konkrét aktivitás függ az alkalmazott (1) általános képletü vegyület minőségétől. Az (I) általános képletü vegyületeket előnyösen egység-dózis alakban készítjük ki, pl. tabletta vagy kapszula alakjában, úgy, hogy a beteg maga képes legyen egyszeri dózis bevételére. Az egységnyi dózisok általában 0. 05—100 mg (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak. A kitüntetett egység-dózisok. 0,05—10 mg (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak. Az aktív komponens napi 1—6 alkalommal vihető be. A találmányt a következő példákkal szemléltetjük. A hőmérsékletekét°C-ban adjuk meg. 1. példa L-3,5-Dibróm-3’- (6-oxo-3( 1H) -piridil-metil ) - -tironin (a) 41,36g5-bróm-2-metoxi-piridint (amelyet I.Kompis és munkatársai módszere szerint állítottunk elő, 1. European Journal .of Medicinal Chemistry 1977, 12, p. 531) 50 ml 19 száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a szuszpenziót kevertetés közben, nitrogén atmoszférában -85°C-ra hütjük le. Csepegtetve, a hőmérsékletet -80°C alatt tartva 50 ml száraz tetrahidrofuránnal elkészített n-butil-lítium oldatot (l,6Mhexánosoldatból 137m 1 ) adagolunk hozzá. 5 percen át való kevertetés után csepegtetve, kevertetés közben, a hőmérsékletet -70°C alatt tartava 25,0" g 2-metaxi-benzaldehid 150 ml száraz tetrahidrofuránnal elkészített oldatát adagoljuk be. Az elegyet tovább kevertetjük, miközben a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd a reakciót 150 ml telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával leállítjuk. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget a továbbiakban etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. Narancsszínű gumiszerű anya‘got kapunk, amelyet diklór-metán/petroléter (60—80°C) elegyből kristályosítunk. Halványsárga szilárd anyag alakjában 28,39 g (63%) f- (2-metoxi-fenil) -1- (6-metoxi-3-piridil) - metanolt kapunk, o.p. 83—84°C. Ezt a reakciót végrehajthatjuk úgy is, hogy oldószerként száraz dietilétert alkalmazunk, és a reakciőelegy hőmérsékletét a reagensek hozzáadása közben —30°C alatt tartjuk. (b) 28,30 g ilyen karbinolt 120 ml száraz piridinben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 33 ml ecetsavhidridet, majd enyhén melegítjük, 2 órán át vízfürdőn. Az oldószereket eltávolítjuk és a maradékhoz azonos térfogatú 94%-os etanolt adunk. Lehűlés közben a termék kikristályosodik. Halványsárga kristályos szilárd anyag alakjában 92%-os kitermeléssel 1 - (2-metoxi-fenil ) -1 - (6-metoxi-3- -piridil)-metil-acetátot kapunk, o.p. 75—77°C. (c) 22,00 g ilyen acetilezett karbinolt 180ml metanolban hidrogénezünk 2,0 g 10%-os palládium/szén katalizátorral, Parr készülékben, szobahőmérsékleten. Szűrés és szárazra párolás után a kapott olajat szilikagél oszlopon szűrjük át. Grádiens elúciót végzünk etil-acetát/petroléter (60—80°C) eleggyel; így 15,89 g (91%) 2-(6-metoxi-3-piridil-metil) -anizolt kapunk színtelen olaj alakjában. (d) 72,9 g ilyen anizolt lassan hozzáadunk 100 ml tirfluor-ecetsav és 100 ml trifluorecetsavanhidrid hűtött elegyéhez. A kapott oldatot csepegtetve hozzáadjuk 74,1 g jód - -trisz (trifluor-acetát) (előállítási módszerét I.: Schmeisser és munkatársai, Bér. 1967, 100, p. 1633) 120 ml trifluor-ecetsavanhidriddelelkészített oldatához, (-12) - (-8) °C-on. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, miközben a belső hőmérsékletet 25°C alatt tartjuk. A maradékot 500 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot beöntjük egy 800 ml térfogatú, erőteljesen kevertetett oldatba, amely 100 g nátrium-perklorátot és 200 g nátrium-acetátot tartalmaz. A leülepedő kristályos terméket összegyűjtjük (súlya 24 g) és éter-tetrahidrofuránelegyből átkris20 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
