194805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dobutamin-sók előállítására
3 194805 4 ganatosításí módon alkalmazzuk: 500 ml, injekcióban alkalmazott, oxigénmentesített vizet 2 1-es, nitrogénbevezetó'vel, csepegtetőtölcsérrel,, keverővei és pH mérő bevezetővel ellátott, háromnyakú lombikba helyezünk. A műveletek végrehajtása során nitrogénáramot alkalmazunk. Az oldószerhez 50 mg nátrium-hidrogén-szuifitot adunk és feloldódásig keverjük. Ezután Y-feltéten keresztül 80,16 g dobutamin hidrokloridot mérünk a lombikba úgy, hogy az esetleg az Y-feltétetben maradó szilárd anyagot további 500 ml oxigénmentes víz alkalmazásával bemossuk. A kapott iszapos szuszpenziót 15-20 percen át keverjük, majd 1-2 óra alatt 250 ml I mólos vizes trisz (hídroxi-metil)-metil-amin (30,5 g amin 250 ml oxigénmentes vízben) csepegtetünk hozzá. A beadagolás sebessége olyan legyen, hogy az oldat pH értéke ne emelkedjen 8,5 érték fölé. A beadagolás befejeződése után a semlegesítési elegyet 0-10°C-ra hűtjük le. A lehűtött oldatot nitrogén atmoszférában, vákuumban leszűrjük. A szürőlepényt, amely a szabad dobutamin bázist tartalmazza, 1200 ml (3x400 ml részletben) oxigénmentes vízzel mossuk. Ezt követően egy 21-es lombikban 35,56 g ( + )-borkősavat és 1,3 g nátrium-hidrogén-szulfitot 1 liter oxigénmentes vízben oldunk. A szűrt csapadékot keverés közben, nitrogén atmoszférában ehhez az oldathoz adagoljuk. Miután a szabad dobutamin bázis teljes mennyisége feloldódott, az oldat dobutamin tartalmát UV spektroszkópia segítségével meghatározzuk és a (-|-)-tartarát sót tartalmazó oldat térfogatát annyi oxigénmentes vízzel egészítjük ki, hogy a dobutamin koncentráció 50 mg/ml legyen. A (-j-)-tartarát só fajlagos forgatóképessége: (a)£5= +8,8°. Ezután nitrogén atmoszférában 5 ml-es adagokban az oldatot fiolákba töltjük. A fiolákat nitrogén atmoszférában leforrasztjuk vagy előzetesen liofilizáljuk és csak ezután forrasztjuk le. Más eljárás szerint a szabad dobutamin bázist csapadék formában tároljuk, és más helyen, később alakítjuk tartarát vagy laktibionsavval alkotott sójává. A fenti eljárás során a nitrogén gáz helyett argon gázt is alkalmazhatunk. A nátriumszulfit és nátrium-hidrogén-szulfit helyett más I antioxidánsokat, mint például más alkálifém szulfitokat, vagy hidrogénszúlfitokat, tioglicerolt, tioeritritolt, stb. is alkalmazhatunk. Habár a példában (—)-borkősav és (-+-)-borkősav alkalmazásával irtunk le eljárást, a (±)-borkősav és mezo-borkősav is alkalmazható nagy vízoldhatóságú dobutamin sók előállítására. Ezen túlmenően bármely megadott sav, ezek sztereoizomerjei, valamint racemátjai is alkalmazhatók az eljárásban. A bobutamin tartalmat az oldatban ÚV-spektroszkópia segítségével határozzuk meg. Jellemző injekciós dobutamin tartarátot tartalmazó készítmény az alábbi összetételű: 250 mg (bázis ekvivalens) dobutamin tartarát 4 mg nátrium-hidrogén-szulfit, ezeket 5 ml térfogatra kiegészítő víz. Az oldatot 5 ml üveg ampullákba helyezzük és oxigénmentes körülményeket biztosítva leforrasztjuk. Gumidugóval ellátott üveg ampullák is alkalmazhatók. Az ampullák a kívánt időpontban felnyithatók és az injekciós oldat kardiosokk kezelésére alkalmazható. Más esetben az oldatokat liofilizáljuk és a kívánt időpontban injekció készítés céljára alkalmazható vízzel újra elkészíthetjük. A fentiek szerint előállított dobutamin-laktobionsav só fajlagos forgatóképessége: (a)p5 = +3,243° (100 mg/ml vizes oldat, 589 nm (Na-vonal), 10 cm-es kűvetta). A találmány szerinti eljárással előállított dcbutamin sókat tartalmazó gyógyszerkészítmények stabilabbak, magasabb a dobutamin koncentrációjuk, mint az eddig ismert dobutamin sókból előállítható gyógyszerkész íbményeké. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az N-[3-(4-hidroxi-fenil) -1-metis-propil] -2- (3,4-dihidroxi-fenil ) -etil-aminnak (dobutaminnak) borkősavval vagy laktobionsavval alkotott sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a dobutamint, mint szabad bázist borkősavval vagy laktobionsavval semlegesítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként borkősavat alkalmazunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként ( + )-borkősavat alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 I lap rajz, 1 képlet
