194801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-2,3-butadienil-1,4-butándiamin-származékok előállítására

194801

16

15

Példa

száma

Rí

r2

r3

R«,

1

S'

H

H

H

4

S'

H

H

CH 3

5

S'

H

H

8. példa

A (II) általános képletű vegyületeknek az a képessége, hogy a PAO enzimet ex vivo in- 15 hibeálják, az alábbi vizsgálattal igazolható:

A PAO hatásának mérése egereknél: Módszerleírás:

A PAO ex vivo hatását egerek különböző szerveiből nyert homogenizátumokban mér- 20

jük, táptalajként N\N -diacetil-spermint alkalmazva. Az N'-acetil-spermidint az N. Seiler és munkatársai (Biochim. Biophys. Acta,

615, 480 (1980)) által leírt módszerrel határozzuk meg. 25

Eredmények:

N'-2,3-butadienil-N4-metil-1,4-butadién-diamin-diklorid

(4. példa): A dózisválaszt az egérszövetek

PAO-tartalmának inhibeálására 4 30

órával az intraperitoneális injekció beadása után kapjuk meg. A máj-, mellékvese-, lép- és vese-homogenizátumok ID50 értékei 0,05 és 0,1 mg/kg között vannak. Ezek- 35 nek a szerveknek a teljes inhibeálása érhető el 1 mg/kg-os dózissal. Az inhibició irreverzibilis: a PAO enzim a táptalajjal in vitro inkubálva nem válik újra aktívvá.

Az egér-agyszövet PAO enzimjének 1D50 értéke 5 mg/kg; teljes inhibició érhető el 10 mg/kg-os dózissal.

N',N4-2,3-butadienil-1,4-butadién-diamin-di- 45 klorid

(5. példa): A PAO-enzim in vivo inhibeálásában 20 mg/kg dózisban ez a vegyület egyenértékű a 4. példa szerinti N1-2,3-butadienil-N4-metil- 50-1,4-bután-diamin-dikloriddal.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű N-2,3- -butadienil-l,4-bután-diamin-származékok — 55

ahol a képletben

Z jelentése -CH2-CH2- vagy transz -CH=CH-csoport,

R jelentése hidrogénatom, -CH3, -CH2CH3,-(CH2)2CH3, -CH2CH=CH2 vagy 60-CH2CH=C=CH2 csoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek

előállítására, melyeknél

Ki(*jM)

TM2 (min)

0,7

1

0,34

0,5

0,09

2,2

Z jelentése a tárgyi körben megadott,

R jelentése -CH3, CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH2CH=CH2 vagy -CH2CH=C=CH2 cső port,

egy (IX) általános képletű amino-védett 2,3- -butadienil-amint — ahol a képletben B jelentése aminovédő-csoport — egy (X) általános képletű N-alkil- vagy N-alkilén-származékkal — ahol a képletben B és Z jelentése a fenti,

R’ jelentése -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, CH2CH=CH2 vagy -CH2CH=C=:CH2 csoport,

X jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom — szerves oldószerben, erős bázis jelenlétében. —30°C és 100°C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd az így kapott (XXIII) általános képletű amino-védett N-2,3- -butadienil-1,4-bután- dia min-származékról, melynél B, Z és R’ jelentése a fenti, a védőcsoportokat eltávolítjuk; vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél

Z jelentése a tárgyi körben megadott,

R jelentése -CH2CH=C=CH2 csoport,

két ekvivalens mennyiségű (IX) általános

képletű vegyületet — ahol a képletben

B jelentése aminovédő-csoport,

egy (XI) általános képletű vegyülettel — ahol

a képletben

Z jelentése a fenti,

X jelentése kilépő csoport, az a) eljárásnál megadott reakciókörülmények között reagáltatunk,majd a kapott vegyületről a védőcsoportokat eltávolítjuk; vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél,

Z jelentése a tárgyi körben megadott,

R jelentése hidrogénatom,

egy (III) általános képletű vegyületet — ahol

a képletben

Z jelentése a fenti,

BOC jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport — (IV) képletű propargil-aminnal reagáltatunk, a kapott (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyületté — a képletekben Z és BOC jelentése a fenti — átalakítjuk, a kapott vegyületet redukáljuk, majd alkalmas módszerrel a szekunder aminba a BOC védőcsoportot bevisszük, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületről —- a képletben Z és BOC jelentése a fenti — a védőcsoportokat eltávolítjuk, kívánt esetben az

9