194796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás részben új 2-szubsztituált 1-naftolok előállítására
7 194 796 8 laktózt, 24 mg talkumot és 6 mg magnézium-sztearátot töltünk. Lágy zselatinkapszulák Elkészítjük a hatóanyag szójaolajjal alkotott oldatát, majd az oldatot kényszerlöketű szivattyúval zselatinba injektáljuk, 50-50 mg hatóanyagot tartalmazó, lágy zselatinkapszulákat kapva. A kapszulákat petroléterrel mossuk, majd szárítjuk. Tabletták Nagyszámú tablettát állítunk elő hagyományos módon úgy, hogy egy tabletta 50 mg hatóanyagot, 6 mg magnézium-sztearátot, 70 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg kukoricakeményítőt és 225 mg laktózt tartalmazzon. A tablettára alkalmas bevonatot vihetünk fel a bevétel kellemessé tétele vagy az abszorpció késleltetése céljából. Injektálható oldat Injektálásra alkalmas parenterális készítményt állítunk elő úgy, hogy 1,5 tömeg% hatóanyagot 10 térfogat%-os vizes propilén-glikol-oldatban oldunk keverés útján. A kapott oldatot szokásos módszerrel sterilizáljuk. Szuszpenzió Orális beadásra alkalmas vizes szuszpenziót készítünk úgy, hogy 5 ml-nyi mennyisége 25 mg finomra aprított hatóanyagot, 200 mg karboxi-metil-cellulóz-nátriumsót, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőségű szorbit-oldatot és 0,025 ml vanillint tartalmaz. Nazális spray Vizes oldatot készítünk úgy, hogy 1 ml-nyi mennyisége 10 mg hatóanyagot, 1,8 mg metil-parabént, 0,2 mg propil-parabént és 10 mg metil-cellulózt tartalmazzon. Az oldatot 1 ml-es üvegcsékbe töltjük. Tiidőinhaláló Homogén elegyet készítünk a hatóanyagból és polysorbate 80 márkanevű hígítóanyagból úgy, hogy a hatóanyag végső koncentrációja a termék tárolására szolgáló tartályokban tartályonként 10 mg, illetve a polysorbate 80 koncentrációja tartályonként 1 tömeg% legyen. Az elegyet a tartályokba töltjük, a szelepeket a tartályokra felszereljük és nyomás alatt a szükséges mennyiségű diklór-tetrafluor-etánt beadagoljuk. Topikális készítmény Helyi kezelésre alkalmas kenőcsöt állítunk elő úgy, hogy a hatóanyagot hozzáadjuk 48 tömeg% fehér petrolátum, 10 tömeg% folyékony petrolátum, 8 tömeg°/o folyékony glicerin-monosztearát, 3 tömeg% izopropilmirisztát és 20 tömeg% lanolin elegyéhez 70 °C- on. Alapos keverés után az elegyhez hozzáadjuk metil- és propil-parabén és nátrium-aceton-biszulfit vizes oldatát olyan mennyiségben, hogy a végső koncentráció a két parabénre vonatkoztatva0,15 tömeg%, a vízre vonatkoztatva 8 tömeg% és a nátrium-aceton-biszulfitra vonatkoztatva 0,5 tömeg% legyen. Az elegyet ezután addig keverjük, míg hőmérséklete szobahőmérsékletre csökken. A találmány szerinti vegyületek gátolják az 5-lipoxigenázt olyan in vitro kísérleti rendszerben, amelynél enzimforrásként patkány bazofil leukémia (RBL-1) sejteket használunk. A kísérleti módszer a Jakschik és munkatársai által kifejlesztett módszer /Prostaglandins, 16. 733-748 (1978); Biochem. Biophys. Rés. Comm, 95. 103-110 (1980); ibid. 102. 624-829 (1981)/ módosított változata. Homogenizált RBL-1 sejtektől 10000 xg-s centrifugálással elválasztott felülúszót a kísérleti vegyülettel 7,0 pH-értékű foszfátpufferben 5 percen át inkubálunk, majd a reakció megindítása céljából 14C-arachidonsavat adagolunk és a reakciót 37 °C- on 2 percen át folytatódni hagyjuk. A reakciót ezután szárazjégből és etanolból álló szuszpenzióban történő lehűtéssel megszakítjuk, majd az 5-lipoxigenáz termékeket szilikagéloszlopon a szubsztráttól elválasztjuk. A képződött egyes lipoxigenáz-termékek mennyiségét meghatározzuk és a százalékos gátlást kiszámítjuk. Az 5-lipoxigenáz enzim a hatékony biológiai mediátoroknak, a leukotriéneknek (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4) arachidonsavból kiinduló bioszintézisénél az első reakciót gátolja. Leukotriénként történt kémiai jellemzésüket megelőzően kollektiven az LTD4, LTC4 és LTE, anyagokat úgy ismerték, mint az anafilaxisra lassan reagáló anyagokat (SRS-A). Az LTC4 és az LTD4 az anafilaxis rendkívül hatékony mediátorai és különösen hatásosnak tűnnek a perifériális légutakon a légáramlás csökkentésében. Allatmodelleknél az SRS-A szintézisének csökkenése a szimptómák csökkenéséhez vezet allergikus jellegű beavatkozás után. Az LTB4 hatásos ieukocita kemotaktikus faktor és aggregálószer. A polimorfonukleáris leukocíták (PMN) különösen érzékenyek LTB4 hatására történő aktiválódásra. Az LTB4 szintézisének csökkentése az 5-lipoxígenáz gátlásával csökkenti a PMN áramlását a gyulladt helyre, például arthritisben szenvedő ízülethez vagy pikkelysömörös sérüléshez. Megnövekedett LTB4-szinteket találtak mind reumás betegek ízületi nedveiben, mind pikkelysömörben szenvedő betegek vérlemezeinél. így tehát a korábban említett hatásos biológiai mediátorok képződésének csökkentése útján egy 5-lipoxigenáz-inhibitor hatásos gyulladások, krónikus obstruktiv tüdőmegbetegedések (például asztma és bronchitis), valamint bőrbetegségek, például pikkelysömör kezelésében. A találmány szerinti, 5-lipoxigenázt inhibitáló vegyületek közül egyesek hatásosnak bizonyultak arachidonsav által kiváltott fulödéma gátlásában. Ez az in vitro kísérleti módszer a Young és munkatársai által a J. Invest. Derm., 80.48-52 (1983) szakirodalmi helyen ismertetett módszer módosított változata és indikálja a specifikus felhasználási lehetőséget bőrbetegségek, például pikkelysömör esetén történő alkalmazásra. Két találmány szerinti, 5-lipoxigenázt inhibitáló vegyületet további in vitro viszgálatnak vetettünk alá, tengeri malacból kipreparált, érzékenyített tüdő parenchymális szövetcsíkokat használva, és ezek a vegyületek hatásosnak bizonyultak. Ez a teszt a Fleish és munkatársai által J. Pharm. Exp. Therap., 221.146-151 (1982), illetve a Drazen és munkatársai által a Proc. Acad, of Sei. USA, 77. 4354-4358 (1980) szakirodalmi helyen ismertetett módszereket hasznosítja, és az antiasztmatikus potenciálra indikativ. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 hidrogénatomot vagy metil- vagy metoxicsoportot jelent; R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; 5 ■o 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
