194735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-karbonsav-származékokat tartalmazó bázikus gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás vizes bázikus gyógyszerkészítmény előállítására, amely hatóanyagként kinolon-karbonsav származékokat tartalmaz, adott esetben koncentrátum formájában, amely injekcióhoz, infúzióhoz vagy orálisan adagolható x készítményhez használható. A kinolin-karbonsav-származékok és analógjai ismert hatóanyagok. .Különösen jó baktericid hatással rendelkeznek (67 666. számú európai közrebocsátási irat, 2 914 258., 2 940 810., 3 142854. és 3 033 157. számú NSZK-beli közrebocsátási iratok, 47 005. számú európai közrebocsátási irat, valamint 3 037103. számú NSZK-beli közrebocsátási irat). A hatóanyagok azonban vízben nem, vagy csak nehezen oldódnak és ezért nem, vagy csak nehezen alakíthatók át injekciós oldattá, infúziós oldattá, vagy orális adagolásra alkalmas oldattá. Mivel a vegyületek mind bázikus, mind savas csoportokkal rendelkeznek, megfelelő sók képzését már a fenti irodalmak ismertetik. Savakkal képzett sói vízben oldódnak. Hátrányuk azonban, elsősorban a hidrokloridsóké, hogy tárolás közben könnyen kicsapódnak. További hátrány, hogy savas sók oldatai elektrolitikus oldatokkal, például fiziológiás konyhasóoldattal nem hígíthatok, mivel ez a hatóanyag kicsapódását okozná. Kinolon-karbonsav-származékok savval képzett sóinak oldatai tárolás közben elszíneződnek, ami az ilyen típusú sók csekély fotostabilitására utal. A találmány tárgya eljárás vizes bázikus gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vagy (II) általános képletű kinolonkarbonsav-származékot tartalmaznak, a képletekben X jelentése CH- vagy CF-csoport, Z jelentése oxigénatom, R, jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport, R2 jelentése ciklopropil-, 2-fluoretil- vagy etilcsoport, R3 jelentése metilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagok bázissal képzett sóját, adott esetben a bázis feleslegével együtt gyógyászati segédanyagokkal és gyógyszerészeti célra alkalmas hordozóanyagokkal keverjük, és a keveréket adagolásra alkalmas vizes készítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárással nyert vizes bázikus készítmények előnyösen alkalmazhatók injekciós és infúziós oldatok, valamint koncentrátumok előállítására, amely utóbbiakat az alkalmazás előtt az injekcióhoz vagy infúzióhoz szükséges koncentrációra hígítunk. Felhasználhatók továbbá orális adagoláshoz is, akár közvetlenül, akár hígítás után. Az orális alkalmazás alatt jelen esetben az ivóvízzel történő bevételt értjük. Ezek felhasználhatók mind az emberi, mind az állatgyógyászat területén különböző baktériumos fertőzések ellen. Meglepőnek minősül az a tény, hogy a találmány értelmében alkalmazott bázikus készítményekben a savas készítményekkel ellentétben elszíneződés vagy tárolás közbeni kicsapódás nem észlelhető. A találmány szerinti vizes bázikus készítmények ugyanúgy felhasználhatók injekciók és infúziók előállítására, mint az (I) általános képletű vegyületek savakkal képzett sói. Ez a 67 666. számú európai közrebocsátási irat 14. oldal 16-17. sora alapján nem volt várható. Ezen a helyen ugyanis azt írják, hogy a kinolon-karbonsav nátrium- és kolinsói pH-értékük miatt parente-1 rális készítményekhez nem alkalmazhatók. Megoldásként a kinolon-karbonsav galakturon-, aszparágin-, glükon- vagy glutamin-savval képzett sóit javasolják. Nem ismerték fel tehát, hogy a bázikus sók különösen előnyösen alkalmazhatók parenterális készítmények előállításához. Előnyösen alkalmazhatók azok az (I), illetve (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése CH- vagy CF-csoport, Z jelentése oxigénatom, R, jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport, R2 jelentése ciklopropilcsoport, R3 jelentése metilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Külön ki kell emelni az alábbi vegyületeket: l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil-vagy 4-etil-1 -piperazino)-kinolin-3-karbonsav, l-etiI-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperaziniI)-kínolin-3-karbonsav, l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l piperazinil)-l,8- naftiridin-3-karbonsav, 9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7,4-pirido/l,2,3-de/-l,4-benzoxazin-6-karbonsav. Mint már említettük, a találmány szerinti készítményekben az (I) vagy (II) általános képletű hatóanyagok bázisokkal képzett sóik formájában fordulhatnak elő. Bázisként alkalmazhatók szervetlen vagy szerves bázisok, amelyek a felhasználási koncentrációk között fiziológiásán alkalmazható sót képeznek. A szervetlen bázisokra példaként említhető a nátriumhidroxid, káliumhidroxid, kálciumhidroxid vagy ammóniák. Szerves bázisokra példaként említhetők az aminok, így mono-, di- vagy trialkilaminok, szubsztituált aminok, így etanolamin, ciklikus aminok, úgy morfolin, piperazin, bázikus aminosavak, így arginin, lizin, kolin, vagy N- metil-glukamin. Előnyösen alkalmazható bázisok: nátriumhidroxid, káliumhidroxid, etanolamin, lizin, N-metil-glukamin és arginin; ezen belül elsősorban nátriumhidroxid, káliumhidroxid vagy arginin. A találmány szerinti készítményekhez oldószerként vizet alkalmazunk. Bizonyos esetekben a vízhez keverhetünk más oldószereket is, például alkoholokat, így egy- vagy többértékű primer, szekunder vagy tercier alkanolokat, például etanolt, butanolt, benzilalkoholt, glikolt, glicerint, propilénglikolt, valamint N-metil-pirrolidont. Előnyösen alkalmazható alkoholok: etanol, butanol, glicerin, ezen belül butanol vagy benzilalkohol. Az oldószer koncentrációja általában 1-30%, előnyösen 1-10%, elsősorban 1-3%. A találmány szerinti készítményekhez a szokásos segédanyagok alkalmazhatók. Felhasználhatók nem toxikus gyógyászati segédanyagok, így hígítószerek, reszorpciógyorsítók, reszorpciógátlók, kristályosodásgátlók, komplexképzők, antioxidánsok, konzerválószerek és protonizálószerek. Példaként említhetők a konzerválószerek, így p-hidroxi-benzoesav-észter vagy fenolok, az antioxidánsok, így nátriummeta-biszulfit vagy nátriumszulfit, komplexképzőszerek, így az etiléndiamin-tetraecetsav nátriumsója, valamint kristályosodásgátlók, így poli(vinii-pirrolidon). A segédanyagok mennyisége általában 0,1-10%, előnyösen 1-2%. 2 194735 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
