194571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kanamicin antibiotikumok 1-helyzetű aminocsoporton acilezetlen N-acil-származékainak előállítására
17 194 571 18 91 mg 3,6,-di(N-bchzil-oxi-knrhonil)-3”-N-trifluor-acclil-gcntamicin B-t (az elméleti hozam 99 %-a) kapunk, szilárd mono-trifluor-acetát alakjában; [ö]q = +92° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1: 2 arányú elegvében). 36. példa S^ő'-TriíN-benzil-oxi-karbonilj-S "-N-trifluor-acetil-gentamicin Ci és Cia elegy előállítása 84 mg 3,2',6'-tri(N-benzil-oxi-karbonil)-gentamicin C| és C|a elegyet 1,5 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldathoz 30 mg trifluor-ecetsav-etilésztert keverünk és az elegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Termékként 101 mg S^'.ó’-tri-N-benzil-oxi-karbonil-3”-N-trifluor-acetiI-gentamicin Ci és C)n elegyet kapunk,szilárd mono-trifluor-acetát alakjában; [a]p = +87° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1:2 arányú elegvében). 37. példa 3,2',6,-Tri(N-benzil-oxi-karbonil)-3,,4,-didezoxi-3'-cno-3"-N-lrifluor-acélil-k;inamicin B előállítása 83 mg 3,2',6'-tri(N-benzil-oxi-karbonil)-3',4'-didezoxi-3'-eno-kanamicin B és 35 mg trifluor-ecetsav-etilészter elegyét 1,2 ml dimetil-szulfoxidban szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk Tejtermékként 99,5 mg 3,2’,6'-tri(N-benzil-oxi-karbonil)-S'A’-didezoxi-S '-eno-3 ”-N-trifluor-acetil-kanamicin B-t (az elméleti hozam 96 %-a) kapunk szilárd mono-trifluor-acetát alakjában; Mp = +26° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1:2 arányú elegvében). 38. példa 3,6 ’-Di(N-benzil -oxi -karbon il)-3 '-dezoxi -3 " -N-fo rmil - -kanamicin A előállítása 90 mg 3,6'-di(N-benzil-oxi-karbonil)-3'-dezoxi-kanamicin A-t 0,8 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldathoz 13 mg N-formil-imidazolt keverünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a reakcíóelegyhez kevés hangyasavat adunk, majd dietil-étert adunk hozzá és az 1. példában leírt módon feldolgozzuk az elegyet. Termékként 94 mg 3,6'-di(N-benzil-oxi-karbonil)-3'-dezoxi-3"-N-formil-kanamicin A-t (az elméleti hozam 95 %-a) kapunk szilárd monoformiát alakjában. 39. példa 3,6',3"-Tri(N-acetil-kanamicin A előállítása 100 mg 3,6r-di(N-acetil)-kanamicin A-t és 20 mg (1,03 mól, 1 mól kiindulási anyagra számítva) N-acetil-imidazolt 1 ml dimetil-szulfoxidban jéggel történő hűtés közben 3 óra hosszat keverünk, majd a rcakeióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután 0,3 ml 28 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldat hozzákeverése után meglúgosítjuk a reakcióelegyet és szobahőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk. Ezután diclil-étcrt áriunk az clcgyhez, amikoris egy éterben nem oldódó szirupszerű anyag válik ki. Ezt a szirupot vízben oldjuk, majd egy NH4 -alakban levő CM-Sephadex C-25 gyantával (a Pharmacia Fine Chemicals Co. svéd cég gyártmánya) töltött oszlopon vezetjük át az oldatot. Az oszlopot azután 0,05 n vizes ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk, a kívánt terméket tartalmazó eluátum-frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot vízben oldjuk, a vizes oldatot ecetsavval semlegesítjük és ismét szárazra pároljuk. Maradékként 109 mg 3,6',3"-tri(N-acetil)-kanamicin A-t (az elméleti hozam 90 %-a) kapunk szilárd termék alakjában; |oJp = +98° (c = I, víz és dimetil-formamid 1:2 arányú elegvében). Elemzési adatok a C24H42N4Oi4 .CH3C00H.H20 képletre: számított: C % = 45,34, II % = 7,02, N % = 8,14; talált: C % = 45,22, H % = 7,20, N % = 8,11. 40. példa 3,2,,6,-Tri(N-benzil-oxi-karbonil)-3”-N-trifluor-acetil-verdamicin 100 mg 3,2',6’-fri(N-benzil-oxi-karbonil)-verdamicin 1,5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 35 mg trifluor-ecetsav-etil-észtert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegvet ezután az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel és így 910 mg cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 95 %-a) kapunk. [a]g = +85° (c = 1, piridin). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás kanamicin A, kanamicin B, 6'-N-(14 szénatomos alkil)-kanamicin A, 3’-dezoxi-kanamicin A, 3’-dezoxi-6'-N-metiI-kanamicin A, 4’-dezoxi-kanamicin A, 3',4'-didezoxi-kanamicin A, 3’-dezoxi-kanamicin B (tobramicin), ó'-N-metil-S'-dezoxi-kanamicin B, 4'-dezoxi-kanamicin B, 3',4'-didezoxi-kanamicin B (debekacin), 6'-N-metil-3',4'-didezoxi-kanamicin B, S'^'-didezoxi-S'-eno-kanamicin B, sziszomicin, netilmicin, gentamicin B, gentamicin Cj és Cia és verdamicin a dezoxi-sztreptamin-molekularész 1-helyzetű aminocsoportján védetlen, a 3”-helyzetben formilvagy 14 szénatomos dihalogén-alkil-karbonil- vagy tribalogén-alkil-karbonil-csoporttal és az aminoglikozid-molekula össze többi aininocsportján egyforma vagy különböző acilcsoportokkal, éspedig formil-, adott esetben halogénatommal helyettesített 14 szénatomos alkil-karbonil-, fenoxi-karbonil- vagy adott esetben 14 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(14 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoporttal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
