194570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 194 570 16 tunk megemelt vagy alacsonyabb hőfokon is, például 0 °C és 40 °C között. A jódhidrogénsav vagy tiociánsav valamely sójának, hozzáadásával például valamely alkálifémsónak, így nátriumsónak hozzáadásával a reakció meggyorsítható. A belépő —S-C(=S)-R2 csoportot az R, csoport előnyösen a transz-helyzetbe irányítja. Ebből eredően! (3S, 4R)- és (3S, 4RS)-konfigurdciójú (IV) általános képletű kiindulóanyagok egyaránt alkalmazhatók. Noha túlnyomó mértékben a transz-izomerek képződnek, mégis előállhatnak a cisz-izomerek kisebb menynyiségei is. A cisz-izomerek elválasztása - mint fentebb leírtuk hagyományos módszerekkel, különösen kromatografálással és/vagy kristályosítással történik. (IV) általános képletű megfelelő kiinduló vegyületeket ír le például a 82 113 sz. európai szabadalmi bejelentés, a 3,224. 055 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat, valamint a 3, 013.997 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat. 2. lépés A (III) általános képletű kiindnlóvcgyületet úgy nyerjük, hogy (V) általános képletű azetidinont R3-COOH képletű savval vagy különösen ennek valamely reakcióképes származékával, így észterrel vagy savhalogeniddel, például savkloriddal, 20 °C és 80 °C, előnyösen 40 °C és 60 °C között, valamely olyan inert oldószerben, amelyről a (III) képletű vegyületek (I) képletű vegyületekké való átalakításánál említés történt, reagáltatunk. Savhalogenid használata esetén előnyösen savmegkötőszer, így tercier alifás amin, például trietil-amin, aromás amin, például piridin, vagy különösen valamely alkálifém- vagy alkáli-földfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, például kálium-karbonát vagy kalcium-karbonát jelenlétében dolgozunk. 3. lépés A (VI) általános képletű vegyületeket, amelyekben X0 reakcióképes észterezett hidroxiesoport, különösen halogénatom, például klór- vagy brómatom, vagy szerves szulfoniloxicsoport, például alkánszulfoniloxi-, így metánszulfoniloxi-csoport, vagy aril-szulfoniloxi-, például benzol- vagy 4-metil-benzolszulfoniloxi-csoport, úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vcgyülctet egy Ol IC R3 glioxilsav vcgyülclte! vagy annak megfelelő származékával, így hidrátjával, hemihidrátjával vagy félacetáljával, például egy alkanoilal, így metanollal vagy etanollal képzett félacetáljával reagáltatunk, és a nyert (VI) általános kép- Iclű vegyületben, ahol X0 jelentése hidroxiesoport, a hidroxiesoportot reakcióképes, észterezett hidroxicsoporttá alakítjuk át. A (VI) általános képlet szerinti vegyületeket rendszerint a két izomer [a —CH(Rj) X0 molekularészre vonatkozóan] elegyeként kapjuk meg. Ebből a ! ' i I í tiszta izomereket is szétválaszthatjuk, például kromatográfiásan. A glioxilsav-észter vegyület rákapcsolódása a laktam gyűrű nitrogénjére az (V) általános képletű vegyületben szobahőfokon, vagy amennyiben szükséges, melegítéssel, például 100 °C körül, célszerűen kondenzálószer távollétében zajlik le. Amennyiben a glioxilsav-észter vegyüld hidráljál használjuk, víz keletkezik, amelyet szükség esetén desztillációval, például azeotrop desztillációval, vagy valamely dehitratálószert, például molekulaszűrőt használva távolítunk el. Előnyösen megfelelő oldószerben, mint például dioxánban, toluolban vagy dimctiirormamidbau, "agy valamely oklószcrclcgybcn, és amennyiben kívánatos, vagy szükséges, inert gáz-atmoszférában, például nitrogén alatt dolgozunk. Valamely (VI) általános képletű vegyület X0 hidroxiesoportjának X0 reakcióképes észterezett hidroxiosoporttá való átalakítását alkalmas észterezőszerrel való kezeléssel, például valamely tionil-halogeniddei, például -kloriddal, valamely foszforoxi-halogeniddel, különösen -kloriddal, valamely halogén-foszfónium-halogeniddel, mint trifenil-foszfónium-dibromiddal vagy -dikloriddal, vagy megfelelő szerves szulfonsav-halogeniddel, mint -kloriddal, előnyösen bázikus, elsősorban szerves bázikus szer jelenlétében, mint valamely alifás tercier amin, például trietil-amin vagy diizo-propil-amin, vagy valamely piridin típusú heterociklusos bázis, például piridin vagy kollidin jelenlétében végezzük. Előnyösen megfelelő oldószerben, például dioxánban vagy tetralűdrofuránban, vagy oldószerelegyben, szükség esetén hűtés mellett, például —30 °C és +30 °C között, adott esetben inert gáz, mint nitrogénatmoszférában dolgozunk. 4. lépés A (II) általános képletű kiindulóanyag úgy állítható elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet megfelelő foszfin-vegyülettel, például trialkil-foszfinnal, például tri-(n-butil)-foszfinnal, vagy triaril-foszfinnal, például trifenil-foszfinnal, vagy valamely alkalmas foszfitvegyiilettel, például alkálifém-dialkil-foszfittal, például dietil-foszfittal kezelünk, és a kapott (II) általános képletű vegyületben adott esetben az Rí gyököt egy másik R2 gyökre cseréljük ki. A (VI) általános képletű vegyület (II) általános képletű vegyületté való átalakítását előnyösen valamely inert oldószerben, például szénhidrogénben, például ciklohexánban vagy benzolban, vagy éterben, például dioxánban vagy oldószerelegyben végezzük. A reakcióképességtől függően hűtés mellett vagy emelt hőfokon, -10 °C és +100 °C között, előnyösen 20 °C és 80 °C között és/vagy inert gáz-, mint nitrogénatmoszférában dolgozunk. Az oxidációs folyamatok gátlására az clegyhez valamely antioxidáus, például hidrochinon katalitikus mennyisége adható. Ezen kívül rendszerint bázikus szer, például valamely szerves bázis, például amin, így trietil-amin, diizopropil-etil-amin, piridin, lutidin vagy „polisztirol-Hünig-bázis” vagy szervetlen bázis, például alkálifémkarbonát, például nátrium- vagy kálium-karbonát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
