194570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 194 570 12 porttá való átalakítását követően) és/vagy aroil-metoxi-karbonil-csoportot szabad karboxilcsoporttá alakítanunk, miközben az aroil-metoxi-karbonil-csoport egy nukleofil, előnyösen sót képző reagenssel, mint például nátrium-liofcnolát vagy nátrium-jodid, is hasítható. Helyettesített 2-szilil-etoxi-karbonil-csoport a fluor-hidrogén valamely fluoridaniont képző sójával, mint például nátrium-fluoriddal, valamely makrociklikus poliéter („koronaéter”) jelenlétében való kezeléssel vagy egy szerves kvaterncr bázis fluoridjával, például tetraalkil-fluoriddal, mint tetrabutil-ammónium-fluoriddal való kezeléssel, szabad karboxilcsoporttá alakítható. Egy szerves szilil- vagy sztannilcsoporttal, mint trialkil-szilil- vagy sztannil-csoport, észterezett karboxilcsoportot a szokásos szolvolízis útján, például vízzel vagy bármely alkohollal való kezeléssel tehetünk szabaddá. Egy 2-helyzetbcn alkil-szulfonil- vagy cianocsoporttal helyettesített alkoxi-karbonil-csoportot, például valamely bázikus szerrel való kezeléssel, mint alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy nátrium- vagy kálium-karbonát, alakíthatunk át szabad karboxilcsoporttá. Másrészről az (I) általános képlet szerinti olyan vegyületek, amelyekben az R3 helyettesítő karboxilcsoport, olyan vegyiiletekké alakíthatók át, melyekben R3 a megadott észterezett karboxilcsoport. így a szabad karboxilcsoport például valamely észterezésre alkalmas alkohollal való átalakítással, észterezőszer, mint valamely karbodiimid, például diciklohcxil-karbodiimid, mint knrbonil-díimidazol, észterezhető. Észterek úgy is előállíthatok, hogy valamely adott esetben a sav in situ létrehozott sójával egy alkohol reakcióképes észterével és valamely erős szervetlen savval, mint kénsav, vagy valamely erős szerves szulfonsavval, mint 4-toluolszulfonsavval reagáltatjuk. Továbbá sav-halogenidek, mint -kloridok (például oxalil-kloriddal való reagáltatás útján előállítva), aktivált észterek (N-hidroxi-nitrogén vegyöletekkel, mint N-hidroxi-szukcinimiddel előállítva) vagy (például halogén-hangyasav alki!-észterekkel, mint klór-hangyasav-etil- vagy klór-hangyasav-izobutil-észterekkel vagy halogén-ecetsav-halogcnidekkcl, mint triklór-ccetsav-kloriddal előállított vegyes nnhidridek) is alkalmazhatók. Megfelelő alkoholokkal, adott esetben valamely bázis jelenlétében, mint piridin, valamely észterezett karboxilcsoporttá alakíthatók. Az eljárás szerint nyert (I) általános képlctií vegyiiletekben, amelyekben az Rj helyettesítő és/vagy az R2 helyettesítő szubsztituensként védett hidroxilcsoportot tartalmaz, a védett hidroxilcsoport önmagában ismert módon szabad hidroxilcsoporttá alakítható. így például valamely megfelelő acilcsoporttal vagy szerves szilil- vagy sztannilcsoporttal védett hidroxilcsoport, ugyanúgy tehető szabaddá, mint egy megfelelően védett aminocsoport (lásd lentebb); egy trialkil-szilil-csoport, például tetrabutil-aminónium-fluoriddal és ecetsavval távolítható el (ilyen körülmények között a háromszorosan helyettesített szilil-etoxi-csoporttal védett karboxilcsoportok nem hasíthatok). Valamely 2 halogén-alkil-csoport és valamely adott esetben helyettesített benzilcsoport reduktívan hasíthatok. Az eljárás szerint nyerhető olyan (I) általános képletű vegyület, amely védett aminocsoportot tartalmaz, ez önmagában ismert módon, például a védőcsoport fajtájától függően, előnyösen szolvolízis vagy redukció útján szabad aminocsoportlá alakítható, így például a 2-halogén-alkoxi-karbonil-amino-csoport (adott esetben 2-bróm-alkoxi-karbonil-amino- vagy 2-jód-alkoxi-karbonil-amino-csoporttá való átalakítást követően), aroil-metoxi-karbonil-amino-csoport vagy 4-nitro-bcnziloxi-karbonil-amino-csoporl valamely megfelelő kémiai redukálószcrrel — például cinkkel — való kezeléssel, valamely megfelelő karbonsav, mint vizes ecetsav jelenlétében, vagy katalitikusán palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénnel hasítható. Aroil-metoxi-karbonil-amino-csoportot ugyancsak valamely nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, mint nátrium-tiofenoláttal, és a 4-nitro-benzoiloxi-karbonil-amino-csoportol ugyancsak alkálifémmel, például nátrium-ditionitía! való kezeléssel hasíthatjuk. Adott esetben helyettesített benzoil-karbonil-amino-csoportot például hidrogenolízis útján, azaz hidrogénnel való kezeléssel valamely megfelelő hidrogénező katalizátor, például valamely palládiumkatalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium, trifenil-foszfin jelenlétében és valamely karbonsavval, például 2-etil-hexánsavval, vagy ennek valamely sójával való kezeléssel hasítható. Valamely szerves szililvagy sztannilcsoporttal védett aminocsoportta! például hidrolízissel vagy alkohol ízissei, valamely 2-halogén-alkanoilcsoporttal, például 2-klór-acctiI-csuporltnl védett aminocsoportok liokarbamiddn! valamely bázis vagy tiokarbamid tiolát-sójának, mint alkálifém-tiolátnak jelenlétében és azt követő szolvolízissel, mint alkoholízis vagy hidrolízis útján hasíthatunk. Valamely 2-helyettesített szilit-etoxi-karbonil-csoporttal védett aminocsoportot a fluor-hidrogénsav valamely fluorid aniont képző sójával, mint például alkálifém-fluoriddal, például nátrium-fluoriddal, valamely makrociklikus poliéter („koronaéter”) jelenlétében vagy valamely szerves kvaterner bázis fluoridjával, mint tetraalkil-ammónium-fluoriddal, például tetra-etil-ammónium-fluoriddal lehet a szabad aminocsoporttá visszaalakítani. Ftalimidocsoport alakjában védett aminocsoportot hidrazinnal reagáltatva szabad aminocsoporttá alakíthatunk. Továbbá valamely ariltio-amino-csoportot nukleofil reagenssel, például kénessavval tudunk szabad aminocsporttá alakítani. Valamely védett, különösképpen észterez ett, szül facsoportot védett karboxilcsoporttá! analóg módon lehet szabaddá tenni. Az (I) általános képletű vegyíiletekben lehetséges továbbá valamely R2 helyettesítőt más R2 helyettesítővé átalakítani. Az (I) általános képletű vegyületek sóit önmagukban ismert módon lehet előállítani. így az (I) általános képletű szabad karboxilcsoportot tartalmazó vcgyülctekből fénisókat képezhetünk a megfelelő szerves karbonsavak alkálifémsóival, például az a-etil-kapronsav nátriumsójával vagy szervetlen alkáli- vagy alkáli-földfémsókkal, például nátrium-hidrogen-karbonáttal vagy ammóniával vagy valamely megfelelő szerves aminnal történő kezeléssel, melynek során előnyösen a sztöchiometrikus mennyiségeket vagy a só5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
