194570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
27 194 570 28 a) N-p-metoxi-benzil-N-terc-butiltio-metil-ammónhim-kiorid A DE-A-2 431 862 sz. Nemet Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságraliozatali iratban leírtak szerint elkészített 10,69 g (23,9 mol) l,3,5-trisz(p-metoxi-benzil)-hexahidro-l, 3, 5-triazint 170 ml acetonitrilben oldunk és az oldatot egymást követően sz.obahőfokon 2,88 g (78,8 mmol) sósav 20 ml acetonitriles oldatával és 6,45 g (71,66 mmol) tcrc-butil-merkaptánnal reagáltatjuk. Az elegyet 22 órán át kevertetjük. Az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Kristályos maradékot kapunk, amelyet éterrel (elkeverünk és leszívatunk. Op.: 142 °C. b) (2S, 3R)-N-p-Metoxi-benzil-N-terc-butil-tiometil-2-bróm-3-hidroxi-butiramid Shimohigashi Y. és munkatársai által (Bull. Client. Soc. Japan 52, 949, 1979) leírtak analógiájára előállított 1,83 g (10 mmol) (2S, 3R)-2-bróm-3-hidroxi-vajsavat szobahőfokon egymást követően 2,76 g (10 mmol) N-p-metoxi-benzil-N-terc-butiltio-metil-ammónium-kloriddal, 2,06 g (10 mmol) diciklohexil-karbodiimiddel és cseppenként 1,40 ml (10 minői) trietil-aminnal reagáltatjuk. A nyert rcakcióclcgyct szobahőfokon két órán át kevertetjük. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szürletet metilénkloriddal hígítjuk, majd vízzel és 8 pH-jú foszfát pufferoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és az olajos maradékot kovaföldgélen kromatografáljuk toluol/etil-acetát eleggyel. A cím szerinti vegyületet kapjuk, színtelen, sűrűn folyó olajként. Rf (toluol:etil-acetát 1: 1): 0,55; IR (metilén-kloridban): 3550—3200, 2950—2850, 1632, 1608, 1508, 1457, 1438, 1407, 1360, 1242, 1202, 1175, 1150, 1028 cm"1. ej (2S, 3R ]-N-p-Metoxi-benzil-N-terc-butil-szulfonil-metil-2-bróm-3-hidroxi-butiramid 1,97 g (4,89 mmol) (2S, 3R)-N-p-metoxi-benzil-N-terc-butiltio-metil-2-bróm-3-liidroxi-butiramid 50 ml metilén-kloridos oldatát —14 °C-on kevertetés közben 2,06 (kb. 2,2 ekvivalens) 90 %-os m-klór-perbenzoesavval reagáltatjuk. A rcakcióclcgyct 0 °C-on 80 percen át kevertetjük. A kiváló m-klór-benzoesavat kiszűrjük, a szürletet metilén-kloriddal hígítjuk és egymást követően 3 %-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit, majd 8 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal rázzuk ki. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot kovagélen toluol : etil-acetát (7:1) és (6:1) eleggyel kromatografáljuk. A címvegyüleet kapjuk színtelen, sűrűnfolyó olajként. Rf (toluol:etil-acetát 1:1): 0,43 [alfa] = +88±l° (1,01 % kloroformban). Az 111-NMR spektrum (400 Ml Íz, CDCI3 -ban) két rotamér létezését mutatja 1,3: 1 arányban. dj N-p-Metoxi-benzil-N-terc-biitil-szitlfonil-vietil-{2R, 3R )-2,3-epoxi-butiramid 486 mg (1,1 mmol) (2S, 3R)-N-p-metoxi-benzil-N-terc-butil-szulfonil-metil-2-bróm-3-hidroxi-butiramid 8 ml THF-os oldatához —14 °C-on és nedvesség kizárása mellett 340 ml l,5-diaza-biciklo[5.4.0]undec-5- -ént adunk I ml TlíF-bcn. Az oldatot 75 percen át szobahőfokon kevertetjük. Mclilén-klorid hozzáadását követően a szerves fázist 15 %-os vizes citromsav oldattal és 8 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék kromatografálásával kovaföldgélen toluol/etilacetát (4: 1) eleggyel a cím szerinti vegyületet kapjuk, színtelen, sűrűnfolyó olajként. Rf (toluol: etil-acetát 1: 1): 0,29; [alfa] = +45 + 1° (1,065 % kloroformban). Az 1 H-NMR spektrum (400 MHz CDCl3-ban) két otamér létezését mutatja 1: 2,8 arányban. e) (3S, 4R)-1 -p-Metoxi-benzil-3-[(1 'R)-l-hidroxi--etil)-4-terc-butil-szulfonil-2-azetidinon 398 mg (1,12 mmol) N-p-metoxi-benzil-N-terc-bu il-szulfonil-metil) - (2R, 3R)-2, 3-cpoxi-butiramid 2,5 ml THF-os oldatához 0 °C-on kevcrlctés és a nedvesség kizárása közben cseppenként hozzáadjuk 7 ml víztelenített tetra(n-butil)aminónium-fluorid THF-os oldatát, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 5 g tetraín-butil)ammónium-fluorid-trihidrátot 55 °C-on 0,1 torr nyomáson víztelenítettünk és TIlF-al 20 mi re töltöttünk fel. A reakcióelegyhez aktivált 4A-ös molclailaszitát adunk és két órán át kevertetíink. A molekulaszitát kiszűrjük és négyszer, egyenként 20 ml metilén-kloriddal mossuk. Minden szürlethez, egymástól elkülönítve 5 rész dietil-étert adunk és ezt követően 8 pH értékű foszfátpuffer oldattal mossuk. Az. egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 g kovaföldgélen toluol/etil-acetát (3:1) eleggyel kromatografáljuk és a kristályos cím szerinti eegyületet nyerjük. Op.: 112—113 °C (Koffler, metilén-klorid, dietil- éter, pentán); Rf (toluol: etil-acetát 1: 1): 0,27; |alfa] = +9 i 1° (1,105 % kloroformban); 1 H-NMR spektrum (400 MHz CDC13 -ban): delta = — 4,65 a 4(R) szénatom (a) protonjára; delta = 3,61 a 3(S) szénatom (b) protonjára és delta = 4,09 a hidrcxilcsoport 1 '(R) szénatomjának (c) protonjára: J a-b: kb. 2, .1 b-c: kb. 7. f) (3S, 4R)-3-[(l'R)-l-Hidroxi-etil]-4-terc-butil-szulfonil-2-azetidinon 71 mg (0,2 mmol) (3S, 4R)-l-p-metoxi-benzil-3- -|(1 'R)-l-hidroxi-ctil]-4-terc-butil-szulfonil-2- azetidinon 4 ml accto-nitrilbcn készített oldatát 428 mg (1,8 mmol) nátrium-peroxid-szulfát, 174 mg (1 mmol) dikálium-hidrogén-foszfát, 1 mg vas(II)-szulfát-hepta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
