194570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 194 570 24 (terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) - 4 -metil-szulfonil-azetidin-2-on (82 113 sz. európai szabadalmi bejelentés) 70 ml aceton és 70 ml víz elegyében készített szuszpenzióját. 30 perces 0 °C-on és egy órás szobahőfokon való kevertetés után a reakcióelegyet rotációs bepárlón bepároljuk. A szerves oldatot sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a cím szerinti vegyíilctet nyers formában kapjuk. Ezt szilikagélen kromatografáljuk (futtatószer toluol/ /etil-acetát 10:1). VK (toluol/ecet-észter 19:1): Rf = 0,64; ÍR (mctilén-diklorid): 3390, 1761,835 cm"1. b) 2-[(3S, 4R)-3-terc-Butil-dimetil-szililoxi-metil)--4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l-il]-2-hidroxi■ecetsa v-allil-észter 8,4 g (3S, 4R)-3-terc-butil-dimetil-sziIiloxi-metil)-4-trifenil-metiltio-azetidm-2-onhoz és 8,23 g glioxilsav-allil-észter-etil-hemiacetállioz 170 ml toluolban 27 g 4Â molekulaszitát adunk és tíz órán át 55 °C-on kevertetjük. Szűrés és bepárlás után (rotációs bepárlón, csökkentett nyomáson) a nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (futtatószer toluol/ /etil-acetát 95:5). VK (szilikagél, toluol/etil-acetát 10:1): Rf = 0,37 és 0,27; . IR (CH2C12):3530,1760, 1745 cm"1. c) 2-\(3S, 4R)-3-(terc-Butü-dimetil-szililoxi-metil)--4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l-il]-2-trifenil--foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter 604 mg 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l-il] -2-hidr- Oxi-ecetsav-allil-észter 5 ml tetraliidrofurános oldatához kevertetés közben —15 °C-on 5 percen belül egymást követően 80 jul tionil-kloridot és 88 pl piridint adunk hozzá. A fehér szuszpenziót egy órán át —10 °C-on kevertetjük és Hyflon szűrjük. A maradék toluolos mosása után rotációs bepárlón bepároljuk az oldatot. A maradékot 3 ml dioxánban oldjuk, 293 g trifenil-foszfint és 0,13 ml lutidint adunk hozzá és 115 °C-os fürdőn 2 órán át kevertetjük. Az elegyet Hyflon szűrjük és a maradékot toluollal mossuk. Az egyesített szürleteket bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva (futtatószer toluol/etil-acetát 95: 5) a tiszta terméket nyerjük. VK (szilikagél, toluol-etil-acetát 1:1): Rf = 0,18; IRÍCHíCL,): 1745,1605 cm"1 d) 2\(3S, 4R)-3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-merkapto-2-oxo-azetidin-l-il]-2-trifenil-foszfor--anilidén-ecetsav-allil-észter-ezüstsó 7,5 g 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l-il] -2-trifenil - -foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert 87 ml éterben oldunk és szobahőfokon 70 ml 0,5 mól vizes czüst-nitrát oldatot adunk hozzá. Ezt követően cseppenként hozzáadjuk 3,6 ml tributil-amin, 0,18 ml trifluor-ecetsav és 25 ml éter elegyét, majd a reakcióelegyet további 20 percen át kevertetjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel, vízzel és újra éterrel mossuk. A szilárd anyagot tisztítás céljából 40 ml éter és 40 ml víz elegyében feliszapoljuk, leszűrjük és szárítjuk. IR(CH2C12): 1760, 1620 cm"1. c) 2-\(3S, 4R)-3-terc-Biitil-dimelil-szililoxi-melil)-4-[(imidazol-l-il)-tiokarboniltio\-2-oxo-azetidin-l-il\-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter 4,27 g 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-inetil) - 4-mcrkapto-2-oxo-azctidiu-l-il] -2- trifenil-foszror-aniiidén-ecetsav-2-allil-észler-ezüstsót 40 ml abszolút metilén-kloridban oldunk és 2,14 g 1,1 -tiokarbonil-diimidazol 40 ml abszolút metilén-kloridos, 0 °C-ra lehűtött oldatához adjuk. A szuszpenziót 2,5 órán át 0 °C-on kevertetjük, majd Hyflon szűrjük. A sárga oldatot vízsugárszivattyú vákuumjában bepároljuk és a nyert maradékot szilikagélen oszlopkromafográliásan tisztítjuk (lültalószer toluol/etil-acetát 95:5-től 80:20-ig). VK (szilikagél, toluol/etil-acetát): Rf= 0,45; IR (CH2Cl2): 1760, 1620, 1105 cm"1. 2. példa (5R, 6S)-2-{Imidazol-l-il)-6-hiJroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-allil-észter 105 mg (5R, 6S)-2-(imidazol-l-il)-6-(terc-butil-dimetil-szi!iloxi-meti!)-2-penein-3-karbonsav-a1lil-csztcrt 2,7 ml TMF-bcn oldunk, —70 °C-ra htítjük és egymást követően 0,11 ml ecetsavat és cseppenként 10 perc alatt 5,9 ml THF-ben készített 0,1 mól tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot adunk hozzá. A hűtést eltávolítjuk és a reakcióelegyet lassan szobahőfokra hagyjuk felmelegedni. 2,25 órán át szobahőfokon való tartás után a reakcióelegyet rotációs bepárlón besűrítjük és etil-acetátban, valamint vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (futtatószer toluol/etil-acetát 3: 1 -tő! 1:3-ig). VK (szilikagél, etil-acetát): Rf = 0,14; IR (CH2C12): 3600, 1790, 1590 cm“1. 3. pclda (5R, 6S)-2-(Imidazol-l-il)-6-hidroxi-metil-2-penem-karbonsav-nátriumsó 0,38 g (5R, 6S)-2-(imidazol-l-il)-6-hidroxi-metil-2- -penem-3-karbonsav-alliI-észtert 16 ml abszolút THF-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
