194569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penem származékok előállítására alkalmas tautomer tionok előállítására
7 194 569 8 nos képletű anyagból indulunk ki, a XII általános ( képletű alfa-helyettesített allíl-acetátnak a II általános képletű azetidinonhoz való hozzáadásakor a XIII áltaílános képletű vegyület keletkezik, és ezt a közbenső | terméket nem különítjük el, hanem a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk. ' A XIII általános képletű vegyületet egy II általános képletű azetidinonból 15—30 °C közötti hőmérsékleten, savmegkötő jelenlétében egy alfa-helycltcsítctt allil-acetáttal, előnyösen olyan XII általános képletű vegyülettel, amelyben W kilépőcsoport, állítjuk elő. Előnyös W kilépőcsoport a tozil-, mezil-, trifluor-metánszulfonil-csoport vagy a klór-, bróm- ésjódatom. Különösen előnyös W kilépőcsoport például a jodid és bromid. Ha az alkalmazott oldószer maga is savmegkötő, például piridin, további reagens hozzáadására nincs szükség. Más esetben például szerves oldószer, így acetonitril használható. Ilyen esetekben külön szerves vagy szervetlen savmegkötőt kell a rendszerhez adni. A reakciót előnyösen acetonitrilben cézium-karbonát vagy tctraalkii-ammónium-hidroxid savmegkötő jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárás A) lépése, amely XIII általános képletű vegyületet, azaz Z3 helyén -CH2 -Z általános képletű csoportot tartalmazó XX általános képletű vegyületet használ kiindulási anyagként, a XIII általános képletű vegyület olyan megfelelő XXI általános képletű tiollá való átalakítását foglalja magában, amelyben Z4 —CH2—Z általános képletű csoport, oly módon, hogy a kén-védőcsoportot sztöchiometriai mennyiségű elemi cinkkel erős savban, például sósavban eltávolítjuk, ugyanolyan körül-C! I mények között, mint amelyeket a Z3 helyén —C—Z 1 Z1 általános képletű csoportot tartalmazó XX általános képletű vegyületek átalakításánál alkalmazunk. Ennek az eljárásnak néhány pontján, a XVa általános képletű vegyület nemnukleofil erős bázissal való reakciója előtt, például a C/ii lépés előtt, a közbenső termék azetidinon 3-helyzetű hidroxilcsoportját védeni kell. Ezt például a XVa általános képletű vegyület olyan vegyülettel való reakciójával oldhatjuk meg, amely alkalmas a hidroxi-védőcsoport bevitelére. Az előnyös hidroxi-védőcsoport a trimetil-sziiil-csoport. A találmány szerinti eljárás többi lépését ugyanolyan körülmények között hajtjuk végre, mint ami- C1 I lyeneket a Z3 helyén -C--Z általános képletű csopor-I Z1 tot tartalmazó XX általános képletű vegyület esetében alkalmaztunk. A C/ii lépést, amelyben a XVa általános képletű vegyületet IXa és lXb általános képletű tionná ciklizáljuk, általában vízmentes szerves oldószerben,, például tetrahidrofuránban és hasonlóban végezzük. Egy erős bázis, például lítium-diizopropil amid (LDA), lítium-di(trimetil-szilil)-amin és hasonló, lényegében ekvimoláris mennyiségét adjuk a rendszerhez a gyűrűzárás kiváltására. A reakciót általában —50és—100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen —70 °C-on végezzük, amely 5 perc és 24 óra közötti időtartam alatt végbemegy. A hidroxi-védőcsoportot a béta-laktám kémiában jól ismert módszerekkel távolíthatjuk el. Előnyösen, ha a 6-h id roxi-védőcsoport trimetil-sziiil-csoport, enyhe vizes savoldat hozzáadásával, így például ccctsavo'datta! a védőcsoportot eltávolíthaljuk. A következő példák részleteiben ismertetik a találmány szerinti eljárásokat, a kiindulási anyag előállítási módjait és az eljárásokkal előállított közbenső termékek felhasználását. A példákban és a leírásban az NMR a magmágneses rezonancia spektrumot, a „forgatás” a vegyületnek az optikai forgatóképességé' alkalmas oldószerben, az MS a tömegspektrumot jelenti. Kromatográfiás adszorbensként, ha másként nem adjuk meg, kovasavgélt használunk. A „szobahőmérséklet 18 és 25 °C közötti hőmérsékletet jelent. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az anyagok és módszerek számos módosítása lehetséges liléikül, hogy a jelen találmány céljától cs szándékától eltérnénk. A találmány szerinti eljárás kitermelése az (a) művelettől a IXa és IXb általános képletű tionig 20—25 %. A kiindulási anyagok kiindulási anyagainak és közbenső termékeinek előállítása A ) Előállítás (3S,4R)-3-(l-Triklór-etoxi-karbonil-oxi-etil)-4-trifenil -metil -tio-azet idin-2-on Ez a példa egy előnyös 11 általános képletű vegyület előállítását mutatja be. Egy 250 ml-es lombikba 7,8 g (0,0223 mol) 3-[(l-triklór-etoxi)-karbonil-oxi-etiI]-4-acetoxi- azetidin-2- -ort, 220 ml acetonitrilt, 2,6 g (0,252 mol) cézium-karbonátot és 5,2 g (0,0188 mol) trifenil-metán-tiolt (tr tiolt) mérünk. 5 órás keverés után további 1,0 g (0,0036 mol) trifenil-metán-tiolt adunk hozzá, és az elegyet még egy fél órán át keverjük. Egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és az oldószereket vákuumban lepároljuk. A nyers reakció terméket durvaszemcséjű kovasavgélcr kromalograTáljuk, eluálószcrkénl metilén-kloridot, majd 10 és 20 % etilacetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. így 7,89 g (3S,4R)-3-[(triklór-etoxi)-karobnil-oxi-etil]4-(trifenil-metil-tio)-azetidin-2 ont kapunk, amelynek NMR-spektruma a következő: delta = 7,7-7,1, 16H; 5,05, 1H; 4,85; 211, q(J = = 18 Hz); 4,45, 1H, d(J = 1,5 Hz), 3,3, lH,dd(J = * 1,5,9Hz); 1,5, 3H, d (J= 6 Hz). B) Előállítás Allil-(lrimclil-szilil-clil)-kelo-malonát Ez a példa Illa és Illb általános képletű vegyület előállítását szemlélteti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
