194569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penem származékok előállítására alkalmas tautomer tionok előállítására
1 195 569 2 A találmány tárgya javított eljárás IXa és IXb általános képlett! tautomer tionok előállítására; a képletben P hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport, Z -C00CI12C1I2 R2 vagy - COOCU2ClI=CII2 csoport, és R2 Irimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil- vagy más, azonos szerepet betöltő kevés szénatomos alkil-szilil-csoport. A IXa és IXb általános képletű vegyületek alkalmasak 6-(hidroxi-etií)-2-helyettesített-tio-pcnem-ő-karbonsav-származékok (pcnctnck) előállítására. A pcncmck a szintetikus béta-laktámok családjának újabb csoportját képezik, amelyek potenciális antibiotikus hatást mutatnak. A 4 443 373 számú amerikai szabadalmi leírásban és a 83111615.7 számú európai szabadalmi bejelentésünkben (nyilvánosságrahozatali száma 110820) a tautomer tionok előállítására soklépéses, ezüstöt tartalmazó közbenső terméket alkalmazó eljárások kerültek ismertetésre. Ezek az eljárások magas hozamúak, azonban nem gazdaságosak, mivel drága, ezüstöt tartalmazó reagens szükséges a megvalósításukhoz. A találmány szerinti eljárás elkerüli az ezüsttartalmú reagens használatát, miközben a hozama még mindig magas. Emellett, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek lehetnek lényegében az egyik sztereoizomer formában, ha a kiindulási azetidinon speciális sztereoizomer formáját alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás szükségtelenné teszi a 4 443 373 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárás d) lépését és a 445 295 számú, 1982. november 29-én tett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (amelyet 1984. április 17-én publikáltak) A és B eljárásának d), valamint a C eljárásának b) lépését. Ez utóbbi bejelentés a 83111615.7 számú, 110 820 szám alatt nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés elsőbbségi irata. A találmány a IXa és IXb általános képletű tautomer tionok előállítására vonatkozik; a képletben Z —COOCH2CH2R2 általános képletű vagy -COO-CH2CH=CH2 képletű csoport, P hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport és R2 trimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilii- vagy más, azonos szerepet betöltő trialkil-szilil-csoport, az eljárás a következő lépésekből áll: A) egy XX általános képletű vegyületet - amelyben P' jelentése a fenti, Z3 Cl 1- C Z vagy CII2 7 I z1 általános képletű csoport, amelyben Z jelentése a fenti és Z1 -COOCH2CH2R2 általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése a fenti, R1 eltávolítható kén-védőcsoportként trifenil-metil-, dimetil-fenil-, 2-piranil- vagy kevés szénatomos alkil-karbonil-csoport — erős savban elemi cink sztöchiometriaí feleslegével kezelünk az eltávolítható kén-védőcsoport, és esetleg a hidroxi-védőcsoport eltávolítására, és ha Cl I Z3 — C — Z általános képletű csoport, a klór-I Z1 atom eltávolítására, és így egy XXI általános képletű vegyület előállítására, amelyben P' jelentése a fenti és II I Z4 -C - Z vagy -C1I2 —Z általános képletű csoport, I Z1 ímelyben Z és Z* jelentése a fenti; B) a XXI általános képletű vegyületet Vtl általános képletű tiokarbonil-vcgyülettel rcagáltatjuk, amelyben Y és Y1 kilépőcsoport, így ha Z3 -CH—Z általá-I Z‘ nos képletű csoport, Vili általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Z, Z1 és P' jelentése a fenti, vagy ha Z3 —CH2Z általános képletű csoport, XV általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Z, Y és P' jelentése a fenti; C) ha a B) lépésben Vili általános képletű vegyületet kapunk, legalább egy mólekvivalens fluoridionnal kezeljük a IXa vagy IXb általános képletű vegyület előállítására, vagy lia a B) lépésben kapott vegyület XV általános képletű, (i) és P’ hidrogénatom, egy hidroxi-védőcsoportot vezetünk be, így egy XVa általános képletű vegyületet kapunk, amelyben P' hidroxi-védőcsoport és Y és Z jelentése a fenti, majd (ii) a XVa általános képletű vegyületet nemnukleofil erős bázissal kezeljük a IXa és IXb általános képletű vegyület előállítására. Azokat a XX általános képletű közbenső vegyiileteket, amelyekben Z3 Cl általános képletű csoport, I-C-Z ! 7} a következő reakciósorral állíthatjuk elő: A) egy II általános képletű azetidinont, amelyben R1 kén-védőcsoportként trifenil-metil-, difenil-metil-, 2-piranil- vagy kevés szénatomos alkil-karbonil-csoport, és P1 jelentése a fenti, egy Illa és IHb általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben Z és Z1 jelentése a fenti, és ha P' hidrogénatom, egy hidroxi-védőcsoportot vezetünk be, így egy IV általános képletű közbenső terméket kapunk, amelyben P" hidroxi-védőcsoport és R1, Z és Z1 jelentése a fenti; B) a IV általános képletű vegyületet klórozószerrel kezeljük az V általános képletű vegyület előállítására, amelyben P", R1, Z és Z1 jelentése a lenti. Ekkor kívánt esetben a P" hidroxi-védőcsoport eltávolítható. A Z3 helyén -CH2 -Z általános képletű csoportot tartalmazó XX általános képletű közbenső termékeket a következő reakcióval állíthatjuk elő: egy II általános képletű azetidinont, amelyben P' hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport, Rs jelentése a fenti, egy XII általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben W kílépőcsoport, így a XIII általános képletű közbenső terméket kapjuk, amelyben R1, Z és P'jelentése a fenti. A IXa és IXb általános képletű tautomer tiont penem-antibiofikummá alakíthatjuk több lépésben, amelyek közül az első lépés egy X általános képletű vegyülettel — a képletben R szerves csoport, és Z2 kilépőcsoport - vagy egy CF3SO3CHR10Rn általá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 2
