194567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált metilén-penicillánsav-származékok előállítására
9 194 567 10 cióelegyhez, amit a reakció befejeződéséig tovább keverünk. A reakció ugyanezen a hőmérsékleten általában körülbelül 10 perc — 4 óra idő alatt befejezőndik. A (II) általános képletű vegyület, ahol n jelentése 2, észter a szokásos módszerekkel izolálható a reakcióelegyből. Például a reakciót vizes ammóniumklorid oldat hozzáadásával leállítjuk, majd a terméket vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk. A (II) általános képletű terméket például szilikagélen oszlopkromatográl'iásan tovább tisztíthatjuk. A (II) általános képletű, ahol n jelentése 2, X3 jelentése hidrogénatom, szekunder alkoholt dehidratálva a megfelelő (VIII) általános képletű 6-(szubsztituált-metilén)-l ,1 -dioxo-penicillanát vegyületet állíthatjuk elő. A szakirodalomban ismert számos, szekunder alkoholok deliidratálására alkalmas módszer alkalmazható az eljárás fenti lépésében, de előnyösen az alkoholt legalább egy mól ekvivalens mennyiségű ecetsavanhidrid és piridin segítségével acetáttá alakítjuk, majd a reakcióelegyet körülbelül 1—10 órán át szobahőmérsékleten keverjük és lehetővé tesszük az olefin teljes kialakulását. A reakciót általában víz hozzáadásával állítjuk le és a (II) — n jelentése 2 — általános képletű vegyületet extrakció segítségével izoláljuk, majd kívánt esetben tovább tisztítjuk. A fenti eljárással kapott (II) vagy (VIII) általános képletű vegyületekben R1 jelentése vagy Ra, a fentiekben megadott karboxi-védőcsoport, vagy R1’, a fentiekben megadott észterképző csoport. Ezek az észterek, amennyiben R1 jelentése Ra, a korábban leírt módszerekkel a megfelelő karbonsavakká (Rb jelentése hidrogénatom) alakíthatók. Természetesen kívánt esetben a (VIII) általános képletű karbonsavak megfelelő származékká alakíthatók, amelyben R1 jelentése a fentiekben megadott; in vivo könnyen hidrolizálható, észterképző csoport. A kiindulási (IX) általános képletű 6-alfa-bróm-1,1-dioxo-penicillanát észtereket jellemzően 6,6-dibróm-1,1-dioxo-penicillánsavból állítjuk elő, amelyet nátriumhidrogén-karbonáttal, majd nátrium-hidrogénszuifittal reagáltatunk és végül a reakcióelegyet megsavanyítjuk. A kapott 6-alfa-bróm-l,l-dioxo-penicillánsavat ezután a (IX) általános képletű észterré alakítjuk. A C. eljárásban alkalmazott (X) általános képletű kiindulási észterek ismert vegyületek, amelyeket például a 4 234 579 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban írlak le. A találmány szerinti eljárásban a (X) általános képletű kiindulási észtert jellemzően a reakcióban inert, szerves oldószerben, például toluolban, xilolban, pentánban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy ezek keverékében, alacsony hőmérsékleten, ckvimoláris mennyiségű alkil-lítium reagenssel, például butil-lítiummal, terc-butil-lítiummal vagy metil-lítiummal reagáltatjuk és lítium-penicillin közbenső terméket állítunk elő. Ezt közvetlenül ekvimoláris mennyiségű (LVI) általános képletű, ahol R12 és R13 jelentése a fentiekben megadott, aldehidddel reagáltatjuk és a reakcióelegyet körülbelül 1 -4 órán át, körülbelül —100 °C----50 °C közötti, előnyösen -78 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót leállítjuk és a (XI) általános képletű brómhidrin közbenső terméket izoláljuk, például víz és oldószer közötti megosztás segítségével, majd szilikagélen vagy Florisilen (magnézium-szilikáton) végrehajtott o zlopkromatografálás segítségével tisztítjuk. Más eljárással a fenti (X) általános képletű kiindulási dibróm-észtert ekvimoláris mennyiségű kis molekulasúlyú Grignard reagenssel, a B. eljárás esetében leírt reagensek és reakciókörülmények alkalmazásával, reagáltatjuk és a (XI) általános képletű brómhidrint állítjuk elő. A (XI) általános képletű brómhidrin, acilezhető és a megfelelő (XII) általános képletű vegyület állítható elő. Jellemzően az acilezést ekvimoláris mennyiségű savkloriddal, savbromiddal vagy a megfelelő savanhidriddel végezzük. A közbenső termék (XI) általános képletű brómhidrint ekvimoláris mennyiségű acilezőszerrel és tercier aminnal, például piridinnel, N-metil-morfolinnal vagy hasonló vegyülettel, a reakcióban inert szerves oldószerben, például előnyösen diklórmetánban, tetrahidrofuránban vagy etilacetátban, szobahőmérsékleten, vagy ez alatti hőmérsékleten reagáltatjuk. A kívánt (XII) általános képletű diésztert ismert módszerekkel, mint például cxtrakcióval és az oldószer elpárologtatásával izolálhatjuk, és kívánt esetben, például oszlopkromatográfia segítségével tisztíthatjuk. A (XI) általános képletű brómhidrin-észter, vagy a (XII) általános képletű bróm-diészter ezután hidrogenolízisnek vethető alá és a brómatom eltávolítható. Ez a reakció az ismert redukciós eljárások és redukálószerek széles körének alkalmazásával, például a brómhidrin nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogénnel végzett redukciójával, vagy bizonyos szerves ónhidridekkel végzett redukciójával hajtható végre. Az eljárásban előnyösen alkalmazható szerves ónhidridek a dialkil-ónhidridck, a trialkil-óuhidridck, amelyekben az alkilcsoportok 1-6 szénatomszámú alkilcsoportok, és a triaril-ónhidridek, amelyekben az arilcsoport lehet fenilcsoport vagy nitrocsoporttal, 1-3 szénatomszámú alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomszámú alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport. Különösen előnyösen alkalmazható a trifenil-ónhidrid és még előnyösebben a tributil-ónhidrid, mivel ezek olcsó és rendkívül hatásos reagensek. A fenti ónhidrideket alkalmazó reakciót általában a reakcióban inert oldószer jelenlétében végezzük. Ilyen oldószerek azok, amelyek oldják a kiindulási (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületeket, de nem reagálnak az ónhidrid rcdukálószcrrel. Ilyen oldószerek például az aromás szénhidrogének, mint például a benzol, a toluol, a xilol, a klór-benzol és a naftalin; az éter típusú oldószerek, mint például a dietil-éter, a diizopropil-éter, a tetrahidrofurán, a dioxán és az 1,2-dimetoxi-etán. Különösen előnyösen alkalmazható gazdaságos és hatásos oldószerek a benzol és a toluol. A szerves ónhidridet alkalmazó redukciós eljárásban teoretikusan ekvimoláris mennyiségű (XI) általános képletű brómhidrint vagy a (XII) általános képletű bróm-diésztert, valamint hidridet alkalmazunk. A gyakorlatban, sok esetben hidrid felesleget alkalmazunk, például 5- 50 % mólszázalék felesleget, hogy a reakció teljes lezajlását biztosítsuk. A szerves ónhidridekkel végrehajtott redukció 5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
