194567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált metilén-penicillánsav-származékok előállítására

81

194 557

82

1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): 7,6 (m, 3H), 8,25 (m, 3H), 10,25 (s, 1H);

Op.: 66-67 °C.

M. előállítás

5-Metil-izoxazol-3-karboxaldehid

(i) Etil-5-metil-izoxazol-3-karboxilát

0,16 mól etil-2,4-dioxo-valerát, 0,08 mól hidroxilamin-szülfát, 50 ml etanol és 70 ml toluol elcgyét 4 óra hosszat 40 °C-on keverjük, majd 15-20 °C-ra hűtjük és tömény ammóniumhidroxidoí adunk hozzá. A keverést 60 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, majd az elegyet víz/toltiol elegybe öntjük. A vizes fázist toluollal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk (Na2S04) és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Sárga folyadékot kapunk, amelyet ledesztillálunk,

14,68 g (f.p.: 120—124 °C/30 torr) terméket kapunk, amely állás közben kristályosodik.

(ii) 2,0 g (14,4 mmól) fenti etilésztert 75 ml toluolban ekvimoláris mennyiségű 1 mólos hexános diizobutil-alumínium-hidriddel, nitrogén atmoszférában redukálunk. A reakcióelegyet 30 percig —75— -----70 °C-on keverjük, majd ainmóniumklorid oldatot adunk hozzá, szobahőmérsékletre melegítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot forró metanollal eldolgozzuk, bepároljuk és 0,85 g színtelen, olajos terméket kapunk.

1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): 2,4 (s, 3H), 6,3 (d, 1H), 9,0 (s, 1H).

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben n jelentése 0, 1 vagy 2,

R1 jelentése hidrogénatom, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, fenil-(14 szénatoinos)alkilcsoport vagy (1-5 szénatomos alkil)-karboniloxi-metil-csoport,

R2 és R3 egyikének jelentése hidrogénatom, másikának jelentése klóratom, hidroxi-metíl-csoport, vinilcsoport, 1-4 szénatonios alkil-tio-csoport,

1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, furilcsoport, ticnilcsoport, N-metil-pirrolil-csoport, N-acetil-pirrolil-csoport, (XLI), (XL1I), (XX), (XXI), (XXII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXXIV), vagy (XXXV) általános képletű csoport, és

p jelentése 0 vagy I, t jelentése 0, 1 vagy 2,

Xj jelentése kénatom vagy (XLVI) általános képletű csoport,

R7 jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport, 14 szénatomos alkoxiesoport, alliloxicsoport, klóratom, brómatom vagy trifluor-metil-csoport, és

í '

42

I

Rn jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport,

valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására , azzal jellemezve, hogy

a) az (V) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben

R1 jelentése a fentiekben megadott, előnyösen Ra, azaz 2-5 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-(14 szénatomos) alkil-csoport, a (LII) általános képletű Wittig-reagenssel a reakcióban inert szerves oldószerben, -100- +50 °C közötti hőmérsékleten rcagáltatjuk, és (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol n jelentése 0, és abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben

n jelentése I vagy 2, a kapott vegyületet, amelyben n jelen lése 0, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-permanganáttal, 3-klór-perbcnzoesawal vagy perecetsawal oxidáljuk, vagy

b) az (I) általános képletű vegyületek szűkeb b körét képező (I') általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben

R* jelentése a fenti,

n értéke 0 vagy 2, és

R12 és R13 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik R2 és R3 fenti jelentésével egyező, azonban klóratomtól, hidroxi-metil-, 14 szénatomszámú alkjl-tio-, (XLI) és (XLII) általános képletű csoporttól eltérő, azzal a feltétellel, hogy ha R12 vagy R13 (XX)általános képletű csoport és p értéke 0, akkor R7 hidrogénatomtól vagy metilcsoporttól eltérő,

egy (X) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a fentiekben megadott, de hidrogénatomtól eltérő, és n jelentése 0 vagy 2, egyenértéknyi mennyiségű (14 szénatomszámú alki!)-magnézium-halogenid — ahol a halogenid -klorid vagy -bromid (14 szénatomszámú alkil)-lítium reagenssel és (LV1) általános képletű aldehiddel — ahol R12 és R13 jelentése a jelen eljárásváitozatban megadott - inert oldószerben —100 és +25 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, és a kapott (XI) általános képletű vegyületet — ahol R12 és R13, n és R1 a jelen eljárásváltozatban megadott — kívánt esetben RI8-C1 vagy R18-Br általános képletű acilkloridda! vagy acilbromiddal vagy a megfelelő savanhidriddel — ahol R18 acilcsoport — ekvimoláris mennyiségű tercier amin jelenlétében a reakcióban inert oldószerben acilezzük, majd a kapott fenti (XI) vagy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R12, R13, R18, n és R1 a jelen eljárásváltozatban megadott és

X3 jelentése brómatom, inert oldószerben szerves ónhidrid vagy nemesfém katalizátor és hidrogéngáz segítségével hidrogénezzük és a kapott (II) általános képletű vegyületet, amelyben R1, R12, R13 és n a jelen eljárásváitozatban megadott,

X3 jelentése hidrogénatom és

R18 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, dehidratáljuk vagy dezacilezzük, vagy ,

c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (VIII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R12 és R13 a tárgyi körben meg-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65