194567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált metilén-penicillánsav-származékok előállítására
73 194 567 74 A. előállítás (/6-Klór-piridin-2-il/-metil)-trifenil-foszfónium-klorid (i) 6-Klór-2-metil-piridin-l-oxid 5,1 g (40 mmól) 6-klór-2-pikolin 50 ml diklórmetánban készült oldatához 8,625 g (40 mmól) 80 %-os m-klór-perbcnzoesavat adunk és az eícgyet 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót 0,5 ml telített nátrium-tioszulfát oldat hozzáadással leállítjuk, az elegy pH értékét 7,5-re állítjuk be nátrium-hidrogén-karbonát oldat segítségével, majd a szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk (MgS04) és az oldószert elpárologtatjuk. 4,84 g N-oxidot kapunk. 1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): 2,6 (s, 3H), 7,0-8,0 (m,3H). (ii) 6-Klór-2-(acetoxi-metil)-piridin 4,8 g fent előállított N-oxid (0,035 mmól) 15 ml ecetsavanhidridben készült oldatát 100 °C-ra melegítjük 1 órán át és ezután vákuumban betöményítjük. 2,39 g kívánt terméket kapunk. F.p.: 125-128 °C (0,7 ml színtelen olajként). 1 H-NMR(CDCI3) ppm (delta): 2,1 (s,3H),5,1 (s, 2H), 7,0-8,8 (m, 3H). (iii) 6-Klór-2-piridil-metanol A (ii) pontban kapott terméket 10 ml 2n sósavban 1 órán át hidrolizáljuk 70 °C-on, majd az elegyct semlegesítjük (K2C03) és kloroformmal extraháljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, az extraktumot megszárítjuk és az 1,87 g nyers alkoholt oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen megtisztítjuk. 0,982 g tiszta anyagot kapunk. 1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): 4,8 (s, 2H), 5,3 (széles s, lH),7,0-7,8(m, 3H). (iv) 6-Klór-2-(klór-metil)-piridin 0,982 g (6,84mmól)6-klór-2-piridil-metanol 10 ml diklórmetánban készült oldatához 0,814 g tionilkloridot adunk és 1 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, diklórmetánnal extraháljuk, az cxtraktumokat mcgszáríljuk és az oldószert elpárologtatjuk. 815 mg színtelen, kristályos terméket kapunk. 1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): 4,7 (s, 2H), 7,1-8,0 (m,3H). (v) A Wittig-reagenst 815 mg (5 mmól) (iv) részben kapott termék és 1,318 g (5 mmól) trifenilfoszfin 10 ml toluolban való elegyítésével és az elegy 6 órán át történő visszafolyatás melletti forralásával állítjuk elő. A kivált terméket leszűrjük és 1,368 g (65 %) kívánt anyagot kapunk. 1 ll-NMR(DMSO-d6) ppm (delta): 5,5 (s, ill), 5,8 (s, 1H), 7,2—7,8 (m, 18H). (vi) /(4-Metoxi-piridin-2-il)-metil/-trifenil-foszfönium-klorid A (ii) pontban leírtak szerint 2,1 g 2-me(il4-me(oxi-piridin-1-oxidból kiindulva 2,5 g 2-(acetoxi-metil)-4-metoxi-piridint állítunk elő, amely körülbelül 25 % 5-acetoxi-2-metil-4-metoxi-piridin szennyezést tartalmaz. Az elegyet 10 ml metanolban oldjuk, amely 1,118 g (20,7 mmól) nátrium-metoxidot tartalmaz és visszafolyatás melletti forralás közben egy óra hosszat keverjük. Ezután a metanolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot vízzel hígítjuk. A maradékot híg sósavval semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk (MgS04) és vákuumban bepároljuk. 853 mg (41 %) 2-hidroximetil-4-metoxi-piridint kapunk. 1 H-NMR(CDCÍ3) ppm (delta): 3,9 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 5,35 (széles s, 1H), 6,7 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,3 (d, 1H). A kapott hidroximetil-vegyületet 2-(klór-metil)-4- -metoxi-piridinné alakítjuk a (iv) pont eljárása szerint és 0,895 g (5,68 mmól) terméket kapunk. Ezt a reakciót ekvimoláris mennyiségű trifenilfoszfinnal 10 ml toluolban 20 órán át, visszafolyatás melletti forralással végezzük. A kivált csapadékot leszűrjük és 860 mg kívánt terméket kapunk sárga, szilárd anyagként. B. előállítás (/2-Kinolinil/-metil)-trifenil-foszfónium-klorid 6,26 g (0,035 mmól) 2-(klór-mctil)-kinolin, 9,20 g (0,035 mól) trifenilfoszfin 80 ml toluolban készült oldatát három óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk, majd a kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 3,5 g (23 %) barna, szilárd terméket kapunk. C. előállítás (/3-Alliloxi-2-piridil/-metil)-trifenil-foszfónium-klorid (i) 3-A lliloxi-2-hidroximetil-piridin 1,43 g (62 mmól) nátriumfémből és 100 ml metanolból készült nátrium-metoxid metanolos keverékéhez 5,9 g (31 mmól) 3-hidroxi-2-hidroximetil-piridint adunk és a metanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 80 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk és hozzá 20 perc alatt, szobahőmérsékleten 3,0 ml (34,7 mmól) allil-bromid 20 ml dimetilszulfoxidban készült oldatát adagoljuk. Az elegyet két óra hosszat keverjük, a dimetilszulfoxidot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A vizes fázis pH értékét 7,5-re állítjuk be és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 38
