194567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált metilén-penicillánsav-származékok előállítására
5 194 567 6 állíthatjuk elő a kívánt vegyületeket, amely eljárások a folyamatábrákon láthatók. Az A eljáráshoz szükséges (LII) általános képletű Wittig-sók vagy ismert vegyületek vagy szokásos szintetikus eljárásokkal, mint azt a fentiekben megadtuk, a kereskedelemben forgalmazott prekurzorokból könnyen előállíthatok. A Wittig-sók előállítása Az R3CH2 OH általános képletű alkoholokat a megfelelő klórmctil-vegyülelckké alakítjuk, jellemzően az alkohol és ekvivalens mennyiségű tíonilklorid inert oldószerben, például kloroformban, vagy diklór-metánban, körülbelül szobahőmérsékleten végrehajtott reakciójával állítjuk elő. A terméket izoláljuk, például a reakcióelegy semlegesítése és extrakció segítségével. Ezután az R3CH2C1 általános képletű klórmetil-vegyületet ekvivalens mennyiségű trifeniifoszfinnel történő reakcióban Wittig-sóvá alakítjuk. Ezt a reakciólépést általában toiuolban vagy hasonló oldószerben, magas hőmérsékleten, előnyösen visszafolyatás mellett forrás hőmérsékletén hajtjuk végre. A kívánt termék csapadékként kiválik és leszűrhető, A 6-alfa-hidroxi-penicillánsav ismert vegyület, lásd, például Hauser és munkatársai közleményét, Helv. Chim. Acta, 50, 1327 (1967). A savat a (IV) általános képletű védett karboxi-származékká alakítjuk. A karboxi-védőcsoport minősége nem döntő befolyású. Az egyetlen követelmény, hogy a karboxi-védőcsoport (i) az (V) általános képletű 6-oxo-penicillánsav-észter előállítására alkalmazott oxidációs reakció, valamint az ezt követő Wittig reagenssel végrehajtott, a (VI, R* =Ra) általános képletű 6-(szubsztituált-metilén)-penicillanátot eredményező reakciókörülmények között stabil legyen; (ii) a kapott (VI, R1 =Ra) általános képletű vegyületből szelektíven eltávolítható legyen úgy, hogy az eltávolításra alkalmazott reakciókörülmények között sem a béta-laktám, sem a 6-(szubsztituált-metilén)-csoport ne lépjen kémiai reakcióba; (iii) stabil legyen a (VI, Rl=Ra) általános képletű vegyület (VII) általános képletű szulfonná vagy megfelelő szulfoxiddá történő oxidációja során. Ilyen alkalmazható karboxi-védőcsoportok például a tetrahidropiranil-csoport, a benzil-csoport, a benzhidril-csoport, a 2,2,2-triklór-etil-csoport, az allilcsoport, a terc-butil-csoport és a fenacil-csoport. Lásd, továbbá: a 3 632 850 számú és a 3 197 466 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokat; az 1 041 985 számú brit szabadalmi leírást; Woodward és munkatársai, Journal of the American Chemical Society, 88, 852 (1966) közleményét; Chaiivctte, Journal of Organic Chemistry, 36, 1259 (1971) közleményét; Sheehan és munkatársai Jorunal of Organic Chemistry, 29, 2006 (1964) közleményét; és „Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology”, szerk. H. E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972., című könyvet. Különösen előnyösen alkalmazható ilyen csoportok az allilcsoport, a benzil-csoport és a 2,2,2--triklór-etil-csoport, igen előnyösen alkalmazható az allilcsoport, mivel ez könnyen előállítható és szelektíven eltávolítható csoport. A (IV) általános képletű karboxi-védett 6-alfa-hidroxi-penicillanát megfelelő (V) általános képletű 6-oxo-peuicitlauát-észterré történő oxidációját általában ekvivalens mennyiségű trilluorecetsav-anhidriddel és moláris feleslegű dimetil-szulfoxiddal, inert oldószerben, például kloroformban vagy metilén-kloridban h£~juk végre. A reakciót előnyösen körülbelül -80° —7tv közöttijiőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyetc '(égésűjük, például tercier amin, mint például t:_>e(” 'In, hozzáadásával, majd az elegyet víz és vízítiS^piíi elegyedő oldószer közötti megosztás, majd a szerves fázis bepárlása révén izoláljuk. Ezután az (V) általános képletű 6-oxo-penicillanát észtert a (LII) általános képletű Wittig reagenssel reagáltatjuk. Ezt a reakciót előnyösen a reakcióban inert oldószerben, például szénhidrogénben, mint például pentánban, hexánban, benzolban, toiuolban, xilolban; halogénezett szénhidrogénben, például diklórmetánban, kloroformban, széntetrakloridban, 1,2-diklór-etánban, 1,2-dibróm-etánban vagy klórbenzolban; éter típusú oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, dioxánban, dietil-éterben, 1,2-dimetoxi-etánban, vagy t-butil-metil-éterben hajtjuk végre. A reakciót körülbelül —100 °C—+50 °C közötti, előnyösen körülbelül -78 °C—+25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A kívánt (VI, R*=Ra) általános képletű terméket szokásos módszerekkel izoláljuk. Ra jelentése 2-5 szénatomos alkeuilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport. Például a reakciót vizes ammóniumklorid hozzáadásával leállítjuk, majd a reakcíóelegyet vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott terméket kívánt esetben a szakirodalomban ismert szokásosan alkalmazott módszerek segítségével, például szilikagélen végrehajtott oszlopkromatográfiás eljárással tisztíthatjuk. Ezután a (VI, R1 =Ra) általános képletű vegyület, ahol Ra jelentése a fentiekben megadott karboxi-védőcsoport, a megfelelő (VI, R1 =Rb) általános képtetű savvá, vagy in vivo könnyen hidrolizálható észterré alakítható, ahol Rh jelentése hidrogénatom vagy ; Ikil-karbonií-oxi-metil-csoport. Általában a (VI, R1 =Ra) általános képletű közbenső termékből a 1 arboxi-védőcsportot eltávolítjuk és a megfelelő kartonsavat állítjuk elő. A karboxi-védőcsoport eltávolítísára alkalmazott módszer függ az Ra észterképző csoport minőségétől, de a szakirodalomban könnyen t dálható megfelelő módszer. Mint a fentiekben leírtuk, különösen előnyösen a kalmazható karboxi-védőcsoport az allilcsoport. Ez a védőcsoport mind enyhén savas, mind enyhén bízikus hidrolízis körülményei között is eltávolíth dó, de különösen előnyösen eltávolítható oldható p illádium(0)komplex, például tetrakisz-(trifenilfoszfm)-palládium(O), mint katalizátor alkalmazásával, amint ezt Jeffrey és McOmbie /J. Org. Chem., 47, 587-590 (1982)/ közleményükben leírták. Jellemzően inert oldószerben, például diklórmetánban, kloroformban, etilacetátban az allilésztert katalitikus msnnyiségű, az allíl-észterre vonatkoztatva körül5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
