194567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált metilén-penicillánsav-származékok előállítására
39 194 567 40 24. példa 6(E)-{Fenil-metilén)-penicillánsav-l ,1-dioxid 0,1 g (0,28 mmól) allil-6(E)-(fenil-metilén)-l,l-dioxo-penicillanát, 20 mg trifenilfoszfin és 20 mg tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium(0) 3 ml etilacetátban készült oldatához 0,57 ml 0,5 mólos nátrium-2- -etil-hexanoátot adunk és az elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 65 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, miközben nem válik ki csapadék. Az elegyet etilacetáttal hígítjuk, vizet adunk hozzá, a rétegeket elválasztjuk és a vizes fázis pH értékét híg sósavval 1,8-ra állítjuk be. A vizes fázist friss etilacetáttal extraliáljuk. Az extraktumokat megszántjuk (Na2S04) és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 62 mg (69 %) sárga kristályos (acetonból átkristályosítva) anyagot kapunk. 1 H-NMR(CD3COCD3) ppm (delta): 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,43 (s, 1H), 5,93 (d, 1H), 7,3-7,9 (m, 6H), 8,7 (bs, IH); ÍR (KBr) cm'1 :1327,1685, 1737, 1772, 2929,2961, 3108,3477. 25. példa Kálium-6(E)-(/l -meül-imidazol-2 4lj-metilén -dioxo-penicillanát A. Allil-6-(/l-metil~imidazol-2-il)-acetoxi-metil)-I,l-dioxo-penicillanát 472 mg (1,23 mmól) 6-(/l-metil-imidazol-2-il/-hidroximetil)-l ,1-dioxo-penicillanátot 20. példa A. pontja szerinti módszerrel acilezünk és 392 mg (75 %), két izomer keverékéből álló, kívánt acetoxi-vegyületet kapunk. ‘H-NMRCCDCla) ppm (delta): 1,4 (s, 1,5H), 1,5 (s, 1,5H), 1,6 (s, 1,5H), 1,7 (s, 1,5H), 2,2 (s, 3H), 3,7 (s, 1,5H), 3,75 (s, 1,5H), 4,0-6,0 (m, 8H), 6,3-6,5 (m, 111), 6,8 (tn, 111), 7,0 (m, 111). B. A llil-6(E}-//] -metil-imidazol-2-il/-metilén)-l, 1 - -dioxo-penicillanát Az A. pontban kapott termék 392 mg-ját (0,920 mmól) 5 ml diklórmetánban 0,115 mi 1,5-diaza-biciklo[43.0]-non-5-énnel (DBN) a 20. példa B. pont eljárása szerint 53 %-os termeléssel a kívánt észterré alakítjuk. 1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): 1,5 (s, 311), 1,6 (s,3H), 3,7 (s, 3H), 4,35 (s, 1H), 4,7 (m, 211), 5,0-6,1 (m, 3H), 5,7 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (m, 1H). C. A B. pontban előállított vegyület 163 mg-ját (0,45 mmól) a 17. példa eljárása szerint megfelelő nátriumsó helyett kálium-2-etil-hexanoátot alkalmazva, a kívánt káliumsóvá alakítjuk. 143 mg (87%) csak (E) izomert tartalmazó terméket kapunk. 1 H-NMR(DMSO-d6) ppm (delta): 1,38 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 3,8 (s, 4H), 5,68 (s, lH), 7,15 (s, 1H), 7,35 (m, 211); 13C-NMR(ÜMSO-d6) ppin (delta): 18,5, 20,2, 32,5, 64,4, 66,2, 70,55, 115,2, 124,6, 129,9, 130,6, 141,2, 167,9, 169,0. IR(KBr): 1614,1762,3428 cm'1. 26. példa 50 mg (0,12 mmól) nllil-6-(/3-alliloxi-2-piridil/-mctilén)-l ,1 -dioxo-penicillanálot a 10. példa eljárása szerint 5,2 mg trifenilfoszfint 5,2 mg tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium(0)-ot és 0,24 mmól kálium-2- -etil-hexanoátot (a kiindulási allil-észterre vonatkoztatva kétszeres mólfclcslcg) rcagáltatunk 1,5 ml ctilacetátban. A reakcióelegyct 18 óra hosszat keverjük. Az etilacetátot pipettával eltávolítjuk és a maradékot kétszer 1 ml etilacetáttal mossuk. 43 mg sötét, szilárd anyagot kapunk, ami a 6(E)-(/3-hidroxi-2-piridil/-metilén)-l ,1-dioxo-penicillánsav dikáliumsója. 1 H-NMR(D20) ppm (delta): 1,56 (s, 311), 1,62 (s, 311), 4,27 (s, tII), 6,00 (d, Hl), 7,29 (ni, 211), 7,80 (d,lll), 8,04 (d, Ili). 27. példa Allil-6(E)-(/2-pirimidinil/-metiIén)-penicilla>nil A. 2-Hidroxi-metil-pirimidin 7,44 g (323 mmól) nátriumfémből és 300 ml száraz etanolból nátrium-etoxid iszapot állítunk elő, amit szobahőmérsékletre hűtünk és 18 g (163 mmól) hidroxi-acetamidin-hidrokloridot és 8,06 g (81 mmól) 3-(dimetil-amino)-akroleint adunk hozzá, majd visszafolyatás mellett forráshőmérsékletre melegítjük. Lassan dimetil-amin desztillál el, miközben időnként etanolt adunk a reakcióelegyhez, hogy a térfogatot állandó értéken tartsuk. Kilenc óra hosszat történő vissza folyatás melletti forralás után az elegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen, 19:1 etilacetátfmetanol eluens alkalmazásával, oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. 41 g terméket kapunk (46 % termelés). B. 2-Pirimidinil-metU-trifenil-foszfónhim-klorid 4,096 g (37,2 mmól) 2-hidroxi-mctil-pirimidint 80 ml diklórmetánban oldunk és 8,6 ml (37,2 mmól) tionilkloridot csepegtetünk hozzá (exoterm). A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd telített nátrium-hidorgén-karbonát oldattal semlegesítjük és diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 3,67 g 2-(klór-metil)-pirimidint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
