194567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált metilén-penicillánsav-származékok előállítására
29 194 567 30 13. példa (Pivaloiloxi-metil)-6(E)-(/metiltio/-metilén)--penicillanát 2,4 mmól (rnetil-tiometil)-trifenil-foszfónium-kiorid, 2,4 mmól nátriumamid 5 ml száraz tetrahidrofuránban készült keverékét 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. A sárga oldathoz —78 °C-on 788 mg (2,4 mmól) (pivaloiloxi-metil)-6-oxo-pernicillanát 10 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk és az elegyet -78 °C-on egy percig keverjük, majd Iclített ammóniumklorid oldatba öntjük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk és a szerves fázist megszárítjuk (Na2S04). Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 774 mg nyersterméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen, kloroform eluens alkalmazásával tisztítunk. 220 mg (24,5 %) tiszta terméket kapunk. 1 H-NMR(CDCl3) ppm (delta): 1,25 (s, 9H), 1,50 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 6,85 (m, 3H), 7,0 (d, 1H). 14. példa (Pivaloiloxi-metil)-6(E)-(/mctil-szulfonil/-metilén)-penicillanát-l-oxid (A) éta megfelelő 1,1-dioxid (B) 215 mg (0,58 mmól) (pivaloiloxi-metil)-6(E)-(/metil-tiometil/-metiIén)-penicillanát 5 ml diklórmetánban készült oldatához 375 nig (1,74 mmól) (3 ekvivalens) 80 %-os m-klór-perbenzoesavat adunk és az elegyet négy óráig szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót vízzel és telített nátrium:tioszulfát oldattal leállítjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist háromszor vízzel mossuk, megszárítjuk (MgS04) és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 200 mg termék keveréket kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével, kloroform/etilacetát (9:1) eluens alkalmazásával tisztítunk. 25 mg 1-oxidot (A) és 45 mg 1,1-dioxidot (B) kapunk. (A) : 1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): 1,21 (s, 9H), 1,3 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 4,7 (s, 1H), 5,8 (AB kvartett,2H), 5,85 (d, 1H), 7,1 (d, 1H); IR: (CHCI3) cm'1: 1333, 1759, 1807, 2927, 2960. (B) : ‘H-NMRÍCDCU) ppm (delta): 1,2 (s, 9H), 1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,6 (d, 1H), 5,8 (AB kvartett, 2H), 7,2 (d, 1H); IR: (CHCI3) cin'1: 1324, 1758, 1800, 12929, 2956. 15. példa A llil-6alfa-(/N-metil-pirrol-2-il/-hidroximetil7-7,7- -dioxo -penici liánét 520 mg (1,48 mmól) allil-6alfa-bróin-l ,1-dioxo-penicillanátot 10 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és -78 °C-ra hűtünk. 0,52 ml 2,85 mólos tétrahidrofurános metil-magnézíum-bromid oldatot adunk hozzá és a reakcióelegyet 5 percig —78 °C-on keverjük. Ezután 162 mg (0,16 ml) N-metil-pirrol-2--karboxaldehidet adunk az elegyhez és 20 percig -78 °C-on keverjük, majd telített ammóniumklorid oldatba öntjük. .A keveréket etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk (MgS04) és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 466 mg nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen, oszlopkromatográfia segítségével, kloroform/etilacetát (9:1) eluens alkalmazásával tisztítunk. 180 mg (32 %) tiszta, kívánt terméket kapunk. 1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): 1,4 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,0-4,4 (m, 1H), 4,42 (s, III), 4,5 4,8 (m, 311), 5,0 6,0 (m, 411), 6,0- 6,7(m,31l). 16. példa Allil-6(E)-(/N-metil-pirrol-2-il/-metilén)-l ,1-dioxo-penicillanát 180 mg (0,47 mmól) allil-6alfa-(/N-metil-pirrol-2- -il/-hidroximetil)-l ,1-dioxo-penicillanátot 3 ml tetrahidrofuránban oldunk és 0,15 ml ecetsavanhidridet, valamint 0,2 ml piridint adunk hozzá. Az elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk. A keveréket etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 162 mg kiindulási anyagot tartalmazó terméket kapunk. A nyersterméket diklórmetánban oldjuk, 0,15 ml acetil-kloridot és 0,2 ml piridint adunk hozzá és két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióclegyet a korábbi módszer szerint feldolgozzuk és 140 mg nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen, oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk. 72 mg (42 %) tiszta terméket kapunk. Etilacetátból átkristályosítva színtelen, tűs kristályos anyagot kapunk. 1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): 1,45 (s, 311), 1,65 (s, 311), 3,7 (s, 311), 4,4 (s, 311), 4,6-4,9 (m, 211), 5.1- 5,6 (m, 4H), 6,6-7,0 (m, 2H), 7,5 (dd, 1H). 17. példa Nátrium-6(E)-(/N-metil-pirrol-2-il/-metilén)-lll-dioxo-penicillandt 46 mg allil-6(E)-(/N-metil-pirro!-2-il/-metilén)-l,l-dioxo-penicillanátot, 5 mg tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium(0)-ot, 4 mg trifenilfoszfint oldunk 1 ml diklórmetánban és nitrogén atmoszférában 5 percig keverjük, ezután az elegyet etilacetáttal (1 ml) hígítjuk és 0,25 ml etilacetátos nátrium-2-etil-hexanoátot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük és a csapadékot etilacetáttal, majd éterrel mossuk. 30 mg sárga szilárd anyagot kapunk. ‘H-NMRÍDjO) ppm (delta): 1,50 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,10 (s, 1H), 5,4 (s, 1H), 6.1- 6,5 (m, 1H), 7,0 (s, széles, 2H), 7,2-7,4 (m, 1H); IR (KBr) cm'1: 1568, 1616, 1660, 1745, 3465. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
