194566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo-kinazolin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 566 2 A találmány tárgya eljárás (J) általános képletű új [1,2,4]triazo!oll ,5-c]kinazolin-$zármazékok — ahol R1 jelentése fenilcsoport, vagy egy-három 14 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy hidroxilcsoporttal, 14 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szuhsztituált lenil-csoport; vagy piridilcsoport, furilcsoport, halogén-furilcsoport, tetrahidrofurilcsoport, tienilcsoport, vagy adott esetben 14 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperidinil- vagy pirrolidinilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport, piridil-(14 szénatomos alkil)-csoport vagy fenil-(24 szénatomos alkeni!)-csoport; az A gyűrű adott esetben egy nitrocsoporttal vagy 1-2 halogénatommal lehet szubsztituálva; és X jelentése oxigénatom, kénatom vagy =N—R3 csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, fcnil-csoport vagy hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-csoport —, valamint savaddíciós sóik és tautomerjeik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek — gyógyászatilag aktívak, így a találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. Abban az esetben, amikor R2 jelentése hidrogénatom, az (1) általános képletű vegyületek az (I’) általános képletű vegyületekkel tautomer formában létezhetnek. Az SU334219-S számú szovjet szabadalmi leírás is difenil-triazolo-kinazolin-származékokat ismertet, ezek a vegyületek azonban eltérnek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületektől, mivel az 5-helyzetben nem tartalmaznak szubsztituenst és a triazolo-csoport konfigurációja is más. Továbbá a találmány szerinti vegyületekével azonos dózisban adagolva, a hatástani vizsgálat során, ezek a vegyületek inaktívnak bizonyultak. A 4 053 600 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 1. és 2. példája a (XI), ill. (XH) képletű vegyületeket ismerteti, amelyeknél — összehasonlítva a találmány szerinti vegyületekkel — a 2-aril- vagy -heterociklil-csoport és az X csoport is hiányzik. Ezek a vegyületek magas vérnyomás elleni, gyulladásgátló és vírusellenes aktivitással rendelkeznek. A 80.176 számú európai szabadalmi leírás szerinti 2-karboxi-[ 1, 2, 4j-triazolol 1, 5-c]kinazolin-vegyü!etek, melyeknél — az (I) általános képletű vegyületekhez viszonyítva — a 2-aril- vagy -heteroaril-szubsztituens ugyancsak hiányzik, antiallergiás szerek hatóanyagaként alkalmazhatók. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknél az alkilcsoport lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil-csoport. Előnyös a metil-csoport. Alkoxi-csoport például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, terc-butoxi-csoport lehet, előnyösen metoxiesoport. llalogénatomként például fluor- vagy brómatom, előnyösen klóratom szerepelhet. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sókká, előnyösen gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókká alakíthatjuk. Gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só képzésére alkalmasak a megfelelő szervetlen vagy szerves savak, így erős ásványi savak, mint a hidrogén-halogcnidck, így sósav vagy hidrogéu-bromid; kénsav, foszforsav vagy salétromsav; alifás vagy aromás karbonsavak vagy szulfonsavak, például a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, glukonsav, citromsav, maleinsav, fumársav, fahéjsav, píroszőlősav, fcnilccetsav, benzoésav, 4 amino-benzoésav, anlranilsav, 4-hidroxi-benzoésav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, pamoinsav, nikotinsav, metánszulfonsav.etánszulfonsav, hidroxi-etán-szulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, naftalin-szulfonsav, szulfanilsav, ciklohexil-szulfaminsav vagy aszkorbinsav. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag aktívak, főként benzodiazepin-antagonista hatású és szorongásra ható szerként használhatók. Ezeken a hatásokon kívül jó asztmaellenc s, központi idegrendszerre ható és észlelési képességfokozó hatást is mutatnak. Az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, orális, intraperitoneális vagy inhalációs beadás e .etén a hatásos dózis 0,01 mg/kg—500 mg/kg, előnyösen 0,1-100 mg/kg, legelőnyösebben 10—30 mg/kg testsúlyra számítva. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösen alkalmazhatók az olyan (I) általános képletű vegyületek — és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik —, ahol R1 jelentése fenilcsoport, vagy 1-2 csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens alkilcsoport, így például metil- vagy etilcsoport; alkoxiesoport, például metoxiesoport; hidroxilcsoport; halogénatom, így például íluor- vagy klóratom; valamint trifluor-metil-csoportok lehet, R* jelentése továbbá 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-pirrolil-, vagy 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, például metilcsoport; X jelentése oxigénatom; ide tartoznak előnyösen azok a vegyületek, ahol R1 jelentése fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport; vagy azok a vegyületek, ahol X jelentése =N R3 csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, például metil- vagy etilcsoport, ide tartoznak továbbá azok a vegyületek, álról R1 jelentése valamilyen aromás heterociklusos csoport; az A gyűrű adott esetben 1-2 csoporttal lehet szubsztituálva, amely szubsztitucnsck halogénatom, például 8- vagy 9-fluor-, 8- vagy 9-klór-, vagy 7,9-diklóratom lehetnek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyösebbek azok a vegyületek — és egyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik —, ahol R1 jelentése fenil- vagy előnyösen ortovagy meta-helyen halogénatommal — előnyösen fluorvágy klóratommal — szubsztituált fenilcsoport; furil-csoport, előnyösen 2-furil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom; X jelentése oxigénatom; ide tartoznak előnyösen azok a vegyületek, ahol R1 jelentése halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, így például orto- vagy metahelyzetben fluoratommal szubsztituált fenilcsoport, X jelentése -Nil, ide tartoznak előnyösen azok a vegyületek, ahol R1 jelentése 2-furil-csoport; az A gyűrű a 8- vagy 9-helyen halogénatommal, előnyösen a 9-helyen klóratommal van szubsztituálva. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül a legelőnyösebbeket a kiviteli példák tartalmazzák. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
