194565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin gyűrűs foszfát-észtersói és ilyen vegyületeket tartalmazó vírusellenes készítmények előállítására
1 2 A (III) képlett! vegyületet klórmetilezzük, olyan módon, hogy vízmentes sósavgázt buborékoltatunk a vegyiilet és paraformaldehid halogénezett szénliidrogénnel, például diklóretánnal, kloroformmal, diklórmetánnal vagy 1,1,2-triklóretánnal készült oldatába 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C-on. A sósavgáz bevezetését 0,5—3 órán át, előnyösen 1—2 órán át végezzük, a paraformaldehid oldódásáig. Az oldatot 12-48 órán át 0-10 °C-on, előnyösen 16-24 órán át 0— 5 °C-on tartjuk. Ilyen módon a (IV) képletű vegyiilcthez jutunk. Az (V) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely alkálifémacetátot, például nátriumacetátot a (IV) képletű vegyidet oldatával reagáitatunk. Oldószerként például dimetilformamidot, tetrahidrofuránt, dimetilacetamidot, hexamctil-foszforsav-amidot, dimetilszulfoxidot, szulfolánt vagy dioxánt használunk, 0 °C és 45 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0—25 °C-on végezve a reagáltatást. Az oldatot ezután 5-24 órán át, előnyösen 10-18 órán át keverjük 10-30 °C-on, előnyösen 15-25 °C-on. A B. reakcióvázlat értelmében a (VII) képletű vegyületet ügy állítjuk elő, hogy a (VI) képletű guanóit ecetsavanhidriddel forraljuk oldószer távollétében 10— 24 órán át, előnyösen 12—18 órán át. A (VII) képletű N2,9-diacetil-guanint az (V) képletű vegyülettel reagáltatjuk, oldószer távollétében vagy oldószerben, példáid dioxánban vagy szulfolánban, katalitikus mennyiségű sav, így bisz(p-nitro-fenil)-foszfát, toluol-szulfonsav, metil-foszfonsav vagy diklór-ecetsav, előnyösen bisz(-p-nitro-fenil)-foszfát jelenlétében, 75—200 °C-on, előnyösen 110-180 °C-on. A reagáltatáshoz általában 0,8-1,2 mól (V) képletű vegyületet használunk a (Víí) képletű vegyidet minden móljára. A kapott (VIII) képletű vegyidet benzil-védőcsoportjait katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el. Katalizátorként például szénre felvitt palládium szuszpenzióját adjuk hozzá a (Vlü) képletű vegyület oldatához. Az oldószer például vizes metanol. A hidrogéngázt 15 — 200 psi nyomáson, előnyösen 30- 80 psi nyomáson érinikeztetji/k az oldattal. Ilyen módon a (IX) képletű vegyületet kapjuk. A (X) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (IX) képletű vegyületet egy alkoholban, például metanolban oldott bázissal, így ammóniával dezacetiiezzük. A (IX) képletű vegyület és a bázis oldatát 5—36 órán át, előnyösen 10-24 órán át keverjük 10-30 °C-on, előnyösen 15-25 °C-on. A (X) képletű vegyületből a találmány szerinti a) eljá rás kiindulási vegyületét képező (Xb) általános képletű vegyületet - ahol Y jelentése lipofil aminocsport — aC. reakcióvázlatban szemléltetett szintézis-úton szintetizálható (!’) képletű 9-(l ,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin í-nioiiofoszfát-észtcrcn keresztül állíthatjuk elő, a következő módon: A C. reakcióvázlat — ahol R jelentése benzoil- vagy trifenil-metil-csoport - szerint a (X) képletű vegyületet egy sziiil-védőcsportot biztosító vegyülettel, például tercier-butil-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatjuk oldószerben, például dimetilformamidban, N-metil-pirrolidonban, piridinben stb. A reakcióelegyet —5 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, előnyösen 0 °C-on keverjük 0,5-4 órán át, előnyösen 2 órán át. A kapott szirupos maradékot vízhez adjuk, és ekkor kiválik a (XI) képletű vegyület. Az oldószerben, például piridinben, lutidinben vagy diklóimetánban oldott, triclilamint is tartalmazó (XI) kcpletű vegyületet benzoilkloríddal reagáltatjuk — 5 és 10 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C-on. Hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen fel. 18—36 óra, előnyösen 24 óra elteltével az oldószert lepároljuk, és a (XII) általános képletű nyers termeket önmagában ismert módon, például kromatográfiávn! részleges tisztításnak vetjük alá. A (XIII) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (XII) általános képletű vegyületet savval, például 80 %-os ecetsavval kezeljük 50-100 °C-on, előnyösen 80 °C-on 1—6 órán át, előnyösen 3-4 órán át. Ezzel a kezeléssel eltávolítjuk a szilil-védőcsoportot. A (XIV) általános képletű vegyületet ahol Wa jelentése —P(Oll)2 foszfátészter-csoport — foszforilező szer-II O rel, például pirofoszforil-kloriddal végzett kezeléssel állítjuk elő a (XIII) általános képletű vegyületből. Az oldószerben, például etilacetátban, acetonitrilben, krezolban stb., előnyösen etilacetátban oldott (XIII) általános képletű vegyületet —5 °C és 10 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen 0 °C-ra hűtjük, és hozzáadjuk a foszforilező szert, például a piroíoszforil-kloridot. 1-4 óra, előnyösen 1,5—3 óra elteltével jég hozzáadásával állítjuk le a reakciót. A reakcióelegyet bázis, például náfriumhidrogénkarbonát hozzáadásával semlegesítjük. A (XIV) általános képletű vegyületet kinyerjük, és bázissal, például ammóniumhidroxiddal, nátriumhidroxiddal stb. hidrolizáljnk, és a képződő (I’) képletű vegyületet, ahol Wa jelei.tése —P(OH)2 csoport, sója alkjában különítjük el, II O önmagában ismert módon, előnyösen kromalográfiával. A például dinátriumsó alakjában elkülönített (]’) képietü vegyületet a szabad savvá alakítjuk oly módon, hogy a sót tartalmazó oldatot ioncserélő gyantán vezetjük át. Ilyen ioncserélő gyantaként a Dow Chemical Co. Dowex 50-X8 termékét használhatjuk. A szabad savat nem-poláros sóvá alakítjuk egy lipofil aminnal, például 4-morfoiino-N,N'-dicikÍohexil-karboxamidinnel [amelyeta J. Am. Chem, Soc., 83, 649 (1961) szakcikk szerinti módszerrel állítunk elő] végzett, kezeléssel, oldószerelegyben, például pírídin és víz elegyében. A fenti módon kapott (Xb) általános képletű vegyület és ?gy oldószer, például piridin, lutidin stb. elegyét hozzácsepegtetjük egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid (amely többek között az Aldrich Chemical Co. cégtől szerezhető be) oldószerrel, például piridinnel, lutidinnel stb. készült, forrásban levő oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1,5— 4 órán ál, előnyösen 2 3 órán át forraljuk vissznfolyaló hűtő alatt. A kapott (I) általános képletű gyűrűs foszfátésztert só, például a kálium-vagytrialkii-ammóniumsója alakjában különítjük el preparatív nagynyomású folyadék kromatográfia és káliumfoszfát pufferrel vagy trialkil-immónium-karbonát-oldattal végzett elúció után. \z (1) általános képletű vegyiiletek a találmány szerinti b) eljárás értelmében közvetlenül is előállíthatok a (X) képletű vegyületből oly módon, hogy a (X) kcpletű vegyületet foszforilező szerrel reagáltatjuk. A (X) képletű vegyület oldószerrel, például vízmentes acetonitrillel készült szuszpenziójához szobahőmérséklet körüli hőfokon, keverés közben hozzáadjuk a foszforilező szer, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
