194562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált imidazoszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 562 2 elviselhető savaddíciós sóiknak kiváló farmakológiai tulajdonságaik vannak, főleg thrombosis elleni és cardiovascularis, így szíverősítő és/vagy a vérnyomásra kifejtett hatásuk. Biológiai tulajdonságaikra nézve például a következő vegyülctcket: A = 2-(4-Metoxi-2-metilszulfonamido-fenil)-imidazo-[1,2-a]pirimidin B = 2-(2-Metoxi4-metilszulfoniloxi-fenil)-imidazo-[Î ,2-a]-pirimidin C = 2-(2-Metoxi4-metilszulfoniloxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-pirazin D = 2-(2~Metoxi4-metilszulfoniloxi-fenil)-imidazo-[1,2-b]-piridazin E = 2-(2-Metoxi4-metilszulfonamido-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin F = 2-(2-Metoxi4-aminoszulfonil-fenil)-imidazo[l,2- -ajpirimidin a következőképp vizsgáltuk: Pozitív inotróp hatás meghatározása gerincvelőtlenitett tengeri malacokon A vizsgálatokat gerincvelőtlenitett tengeri malacokon végeztük. Az állatokat 50 % oxigénből és 50 % nitrogénből álló gázeleggyel lélegeztettük. Az artériás vérnyomást a jobb artéria carotisban mértük 4-327-1 típusú Bell and Howell gyártmányú nyomásátalakítóval. A pozitív inotróp hatás meghatározására a nyomást a bal szívkamrában (LV) Millar PR-249 típusú katéteres pillanatmanomélcrrcl mértük. Az adatokból deriváló segítségével nyertük az LV-dp/dtmax értékeket, A vizsgálandó hatóanyagokat az egyik vena jugularisba injekcióztuk. Oldószerként 0,9 %-os nátrium-klorid-oldat és Polydiol 200 1:1 arányú elegye szolgált. Minden hatóanyagot 3 tengeri malacon vizsgáltunk meg. A dózisok 0,1 —3 mg/kg i.v. voltak. A következő táblázat a középértékeket tartalmazza : Hatóanyag Dózis LV-dp/dtmax növekedése mg/kg i.v. % A 1 77 B I 74 C 1 100 D 1 56 E 1 76 F 1 56 Az új vegyületek fiziológiailag jól elviselhetők, így például az A-F vegyületek vizsgálatánál még 3 mg/kg i.v. dózisban sem tudtunk semmiféle, a szívre toxikus, illetve a vérkeringést károsító hatást kimutatni. Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik alkalmasak a különböző eredetű szívelégtelenségek kezelésére, mivel ezek a szív összehúzódási erejét növelik, részben pedig a vérnyomás csökkentésével megkönnyítik a szív kiürülését. Ennek a hatásnak az elérésére az új vegyületeket, valamint savaddíciós sóikat, adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációban a gyógyszerkészítésben szokásos formákban szerelhetjük ki, úgy mint tabletták, drazsék, porok, kúpok, szuszpenziók, ampullák vagy cseppek formájában. A dózis 14 X naponta 0,1—15 mg/kg testsúly, előnyösen azonban 3-10 mg/kg testsúly. \ következő példák a találmányt magyarázzák: 1. példa 6-Klór-2-(4-metoxi-2-metil$zulfonamido-fenil)•imidazo[l ,2-b] piridazin 3,2 g (0,01 mól) a-Bróm4-metoxi-2-metilszulfonamido acetofenont és 2,6 g (0,02 mól) 3-amino-6-klór-piridazint 30 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 16 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 100 ml vízbe öntjük. A kivált terméket les/ívatjuk, vízzel mossuk és 90 T-on vákuumban megszárítjuk. A nyers terméket Kieselgelen (0,032— 0,063 mm) kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószer: dikiór-metán. Kitermelés:62,3 % Olvadáspontja: 208—209 °C. 2. példa 2{2-Mctoxi-4-mctilszidfoniloxi-fcnil)-6-mctilszulfoniloxi-imidazo\I ,2-b \piridazin 0,3 g (1,17 mmól) 2-(2-Metoxi4-hidroxi-fenil)-5H-irridazofl ,2-b]piridazin-6-ont feloldunk 10 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatban. Az oldatba 20 °C-on, állandó keverés közben becsepegtetünk 1,3 g (1,17 mmól) metánszulfonsav-kloridot. Ezzel egyidejűleg a reakcióelegyhez annyi 2 N nátrium-hidroxid-oidatot adunk, hogy a pH-t 10 és 11 között tartsuk. Végül a reakcióelegyet 20 °C-on még 3,5 óra hosszat keverjük, keverés közben jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. A terméket 20 ml sósavas etanollal való melegítéssel, majd acetonos és éteres eldörzsöléssel tisztítjuk. Küermelés: 49,5 % Olvadáspontja: 243-248 °C (bomlik) Tömegspektruma: M+: 413 m/e 3. példa 2-[4-Hidroxi-2-(N-metil-metilszulfonamido)-fenil]-imidazo [1,2-a]piridin 1,1 g (3,6 nimól) 2-(4-l Iidroxi-2-inclilszulfonnmido-reiiil)-iniidazo[ 1,2-aJpiridint 10 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, és az oldathoz 0,6 g (4,3 mmól) kálium-karbonátoí és 1,1 ml (18 mmól) metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet egy óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 100 ml jeges vízbe öntjük és a kivált csapadékot leszívatjuk és vízzel mossuk. Kitermelés:95,6 % Olvadáspontja: 177—180 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
