194557. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás fentiazin-származékok előállítására
3 194 557 4 adatai alapján ugyanis azt várnánk, hogy nagy léptékben nem alakul át kielégítően a kiindulási fentiazin. A találmány értelmében a (Ií) általános képletű fentiazint - azaz a 2-klór-fentiazint vagy á 2-(trifiuormetil)-fentiazint - 4—8 szénatomos alifás ketonban, 70—100 °C-on, alkálifémhidroxid és alkálifémkarbonát jelenlétében l-klór-3-bróm-propánnal alkilezzük. A (III) általános képletű alkilezett fentiazint tartalmazó elegy bepárlásával a reagálatlan alkilezőszert és az oldószert regeneráljuk és kívánt esetben az eljárásba visszavezetjük, a visszamaradó közbenső terméket ismét egy 4—8 szénatomos alifás ketonban oldjuk és aikálifémkarbonát valamint alkálifémjodid jelenlétében l-(2-hidroxi-etil)-piperazinnal reagáltatjuk. A reagálatlan alkilezőszert. és az oldószert célszerűen bepárlással regeneráljuk. Ennek során elkülöníthetjük egymástól a két komponenst, azonban erre nincs feltétlenül szükség, mivel az alkilezőszer és az oldószer regenerált elegyének alkilezőszer-tartalmát például gázkromatográfiásán meghatározhatjuk, és egy következő gyártáshoz történő felhasználásnál a reakciókomponensek bemérésénél ezt figyelembe vesszük. Az (I) általános képletű terméket az előállítási reakcióelegyből önmagában ismert módon különíthetjük el, és ugyancsak önmagában ismert módon alakíthatjuk gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá. Ez utóbbit célszerűen a termék elkülönítése során a szerves oldószeres oldatában állítjuk elő szerves vagy szervetlen savval. A találmány szerinti eljárás igen gazdaságos, s az (I) általános képletű bázis vákuumdesztillálása nélkül is gyógyászati célra megfelelő tisztaságú terméket biztosít. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. 1 1. példa 600 kg (740 liter) metil-etil-keton, 95 kg l-klór-3- bróm-propán, 80 kg 2-(trifluor-metil)-fentiazin, 50 kg granulált nátriumhidroxid és 40 kg vízmentes káliumkarbonát elegyét 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 20 °C-ra hűtjük, és állandó hűtés közben 25 °C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 400 liter vizet. Az elegyet 30 percig keverjük, ülepítjük, a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 100 kg (120 liter) metil-etil-ketonnal extraháljuk, az egyesített szerves oldatokat 10 kg vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk és bepároljuk. (Először a metil-etilketont desztilláljuk le, atmoszferikus nyomáson 100 °C belső hőmérséklet eléréséig, majd az 1-klór- 3-bróm-propánt desztilláljuk le csökkentett nyomáson. Így 38 kg l-klór-3-bróm-propánt regenerálunk, amelyet egy következő szintézishez felhasználunk.) A bepárlási maradékot 300 kg (370 liter) metil-etilketonban oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 47 kg 1- (2 hidroxi-etil)-piperazint, 18 kg káliumjodidot és 50 kg vízmentes káliumkarbonátot. A reakcióelegyet 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 25 ''C-ra hűljük, hozzáadunk 300 liter vizet, 30 percig keverjük, majd ülepítjük, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist bepároijuk, a maradékot 100 1 etilacetáttal és 90 kg borkősav 600 liter vízzel készült oldatával keverjük, a vizes fázist 100 liter etilacetáttal mossuk, majd hozzáadunk 300 liter etilacetátot és tömény vizes ammőniumhidroxid-oldattal pH — 10 értékig lúgosítjuk (ehhez körülbelül 300 kg amraóniumhídroxid-oldat szükséges). A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 100 liter etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos oldatokat 100 liter vízzel mossuk, 10 kg káliumkarbonáton szárítjuk, majd sósavas etanol hozzáadásával pH = 1 értéket állítunk be. A szuszpenziót 0—5 °C-ra hűtjük, szűrjük, 2X 15 liter 100%-os etanollal mossuk. A nyers terméket 450 liter etanolból kristályosítjuk, szűrjük, 2X15 liter etanollal mossuk, szárítjuk. Ily módon 128 kg (84%) 2-(trifluor-metil)-10-(3- [4 - (2 - hidroxi - etil) - piperazin - 1 - il] - propil) - fentiazin-dihidrokloridot (flufenazin-dihidroklorid) kapunk, op.: 235—237 °C. 2. példa 3,5 kg 2-klór-fentiazint, 5,90 kg j-klór-3-brómpropán, 37 liter 2-oktanon, 2 kg vízmentes káliumkarbonát és 2,5 kg granulált nátriumhidroxid elegyét 5 órán át tartjuk 100°C-on. A reakcióelegyet 20 °C alatti hőmérsékletre hütjük, 25 liter vízzel keverjük, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 5 liter 2-okíanonnal extraháljuk, az egyesített szerves oldatokat vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 2,35 kg l-(2-hidroxi etil)piperazint, 2,5 kg vízmentes káliumkarbonátot, 0,9 kg káliumjodidot és 18,5 liter 2-oktanont adunk, az elegyet 20 órán át tartjuk 80—85 °C-on, majd 20 °C alatti hőmérsékletre hűtjük, 15 liter vízzel keverjük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 5 liter eíilacetátot és 40 liter vízben oldott 4,5 kg borkősavat adunk, az elegyet 1 órán át keverjük, a fázisokat elválasztjuk, a savas vizes fázist 5 liter etilacetáttal extraháljuk, a savas oldatot 15 liter etilacetát hozzáadása után tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH =10 értékig lúgosítjuk, a vizes fázist 5 liter etilacetáttal extraháljuk, ez egyesített két utóbbi szerves fázist 5 liter vízzel mossuk, vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 6 liter acetonból kristályosítjuk 4,9 kg (81 %) 2-k!ór-10-(3-[4-(2- hidroxi-etil)-piperazin-l -il]-jaropil)-fentiazint (perfenazint) kapunk, op.: 96—98 C. A 2-ldór-fentiazin és az l-klór-3-brcm-propán reakcióelegyének bepárlásakor 33 kg párlatot kapunk, amely a gázkromatográfiás vizsgálat szerint 2,76 kg I-klór-3-bróm-propánt tartalmaz 2-oktanonban. Ezt az oldatot egy következő gyártáshoz felhasználjuk. összehasonlító példa (A 155 104 sz. magyar szabadalmi leírás 1. példájának reprodukálása tízszeres léptékben.) 940 g (4 mól) 2-klór-fentiazin, 1 liter dimetilformamid és 320 g (8 mól) finom porrá őrölt nátrium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
