194556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített 1,4-dihidropiridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 194 556 8 vivőanyagokként például zsírok, viaszok, félszilárd és cseppfolyós poliolok, természetes és keményített olajok alkalmazhatók. Oldatok és szirupok előállításának céljára alkalmas vivőanyagok például a víz, szacharóz, invertcukor, glukóz és poliolok. Ha injekciós oldatokat állítunk elő, akkor vivőanyagként például vizet, alkoholokat, glicerint, poliolokat és növényi olajokat alkalmazhatunk. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények a ható- és vivőanyagokon kívül egyéb adalékanyagokat — így például töltő-, szétesést elősegítő, kötő-, csúsztató-, nedvesítő-, stabilizáló-, emulgeáló-, konzerváló-, édesítő-, színező-, ; ízesítő- vagy aromatizáló-, sűrítő- és hígítószereket. pufferanyagokat, továbbá oldószereket, oldásközvetítő anyagokat vagy depóhatást célzó szereket, vala, mint az ozmózisnyomás módosítására alkalmas sókat, 'bevonószereket és antioxidánsokat tartalmazhatnak. • E gyógyszerkészítmények két vagy több (I) képletű vegyületet, valamint más, terápiásán hatásos anyagokat is tartalmazhatnak. Ilyen, terápiás szempontból hatásos anyagok például az adrenerg 0-receptorgátlók — így a propranolol, pindolol, metoprolol; antianginás hatóanyagok, például a carbochromen és a molsidomin; nyugtatószerek, például a barbitúrsavszármazékok, az 1,4-benzodiazepinek és a meprobamát; vizelethajtók, például a chlorothiazid; a szívizom teljesítményét növelő gyógyszerek, például a digitális-készítmények; vérnyomáscsökkentőszerek, például a hydralazin, dihydralazin, prazosin, clonidin, Rauwolfiaalkaloidok; a vér zsírsavszintjét csökkentő szerek, például a bezafibrat, fenofibrat; valamint a trombózis megelőzésére szolgáló szerek, például a phenprocumon. Az (I) képletű vegyületek és azok a gyógyszer készítmények, melyek hatóanyagként az (I) képletű vegyületeket az embergyógyászatban olyan betegségek leküzdésére, illetve megelőzésére alkalmazhatók, amelyeket a kalciumnak izomsejtekbe való kórosan erős beáramlása idéz elő, s ezért kalcium-antagonisták adagolásával befolyásolhatók: így például antihiper tenzív (vérnyomáscsökkentő) gyógyszerként alkal mázhatok a kórosan magas vérnyomás különböző képpen megnyilvánuló formáiban, a koszorúérszűkület leküzdésére, illetve megelőzésére, valamint agyi és perifériás keringési zavarok kezelésére. Az adagolás széles határok között változtatható, és minden egyes esetben az egyéni adottságoknak kell megfelelnie. Orális adagolás során a napi dózis a terápiás eredmények elérése céljából általában körülbelül 0,01- 10 mg/testsűiy-kg, előnyösen 0,05-5 mg/testsűly-kg. Intravénás alkalmazás esetében a napi adag általában körülbelül 0,001—10 mg/testsúly-kg, előnyösen 0,01 — 5 mg/testsúly-kg. A napi dózist általában — különösen nagyobb mennyiségek adagolása esetén — több, például napi két, három vagy négy részre osztjuk. Adott esetben, az egyéni adottságoknak megfelelően, a fentiekben megadott napi adagtól akár növekvő, akár csökkenő irányban eltérhetünk. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-5-(3-metil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-piridin- 3-karbonsav-metil-észter előállítása 3,02 g 3-nitro-benzaldehid, 2,3 g /hamino-krotonsav-metil-észter és 2,8 g 3-metiI-5-acetonil-l,2,4-oxadiazol 30 ml izopropanollal készült oldatát 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűlés után kivált szilárd anyagot leszívatjuk, és etanolból átkristályosítjuk. így 3,8 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. : 239—240 °C. Elemanalízis számított: C 58,4; H4,9; N 15,1; ' O 21,6% talált: C 58,6; H4,9; N 15,3; 021,1%. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: a) 1,4-Dihidro-2,6-dime til-4-(2,3-diklór-feníl)-5 -(3 - metil -1,2,4 - oxadiazol - 5 - il) - piridin - 3 -karbonsav-metil-észter, op.: 252—254 6C; b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-5-(3- metil - 1,2,4 - oxadiazol - 5 - il) - piridin - 3 - karbonsav-(2-metoxi-etil)-észter, op.: 214—216 °C; c) 1,4-Dihidro-2,6-dimetiI4-(2-nitro-fenil)-5-(3- metil - 1,2,4 - oxadiazol - 5 - il) - piridin - 3 - karbonsav-metil-észter, op.: 220-222 “C; d) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil4-(2,3-diklór-feníl)-5-(3- metil - 1,2,4 - oxadiazol - 5 - il) - piridin - 3 - karbonsav-(2-metoxi-etil)-észter, op.: 196-199 °C; e) 1,4-Dihidro-2,6-dirnetiI4-(3-piridi!)-5-(3-metil-1.2.4 - oxadiazol - 5 - il) - pfridin - 3 - karbonsav - metil-észter, op.: 248—250 °C; 0 ï,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-feni!-5-(3-metil-l,2,4- oxadiazol-5-il)-piridin-3-karbonsav-meti!-észter, op.: 198-200 °C; g) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil4-(2-nitro-fenil)-5-(3- metil - 1,2,4 - oxadiazol - 5 - il) - piridin - 3 - karbonsav-(2-metoxi-etil)-észter, op.: 177-180 °C; h) l,4-Dihidro-2,6-dimetil4-(3-metoxi-fenil)-5-(3- etil - 1,2,4 - oxadiazol - 5 - il) - piridin - 3 - karbonsavmetil-észter, op.: 180—183 °C; i) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-5-(3-tercier - buti! -1,2,4 - oxadiazol - 5 - il) - piridin - 3 - karbonsav-metil-észter, op.: 197-199 °C; k) l,4-Dihidro-2,6-dimetil4-(2-klór-fenil)-5-(3-metil - 1,2,4 - oxadiazol - 5 - il) - piridin - 3 - karbonsav - metil-észter, op.: 211—213 °C; l) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil4-(3-klór-fenil)-5-(3-metil - 1,2,4 - oxadiazol - 5 - il) - piridin - 3 - karbonsav - metil-észter, op.: 228—230 C; m) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil4-(4-klór-fenil)-5-(3- metil - 1,2,4 - oxadiazol - 5 - il) - piridin - 3 - karbonsav-metil-észter, op.: 227—229 °C; n) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil4-fenil-5-(3-izopropil-l ,-2.4 - oxadiazol - 5 - il) - piridin - 3 - karbonsav - (3 - metoxi-propil)-észter, op.: 194-196 °C; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
