194553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-4-piridoil-2H-imidazol-2-on-származékok előállítására
1 194 553 2 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képlett! 1,3-dihidro4-piridoil-2H-imidazol-2-on-származékok, álról Rí jelentése 1 —4 szénatomos alkil-csoport, Ar jelentése 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek, és különösen a 4-etil- Í,3-dihidro-5-(4-piridoil)-2H-imidazol-2-on kiváló szívműködés elősegítő hatást mutatnak és a szívrendelienességck kezelésében használatos szerek. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására számos eljárás ismeretes. Az egyik ismert eljárásban valamilyen imidazol-2-ont reagáltatnak valamilyen pirídoil-kloriddal vagy bromiddal vagy piridin-karbonsavval vagy karbonsavanhidriddel, Lewis sav katalizátor, előnyösen alumínium-klorid jelenlétében. A módszer számos hátránnyal bír: így nagyon nehéz a szilárd alumínium-komplexeket elkeverni, valamint igen rossz a kitermelés, ami abból következik, hogy nehéz elkülöníteni a végterméket a reakcióedényben maradó szilárd masszától. Egy másik, irodalomban ismert reakció szerint, amelyet az I. reakcióvázlattal szemléltetünk, valamilyen (II) általános képletű diketo-oximot redukálnak egy (III) általános képletű amino-diketonná, amelyből valamilyen cianát-sóval való reagáltatás után jutnak a (I) általános képletű vegyületekhez. Ez a módszer is számos nehézséggel hajtható végre. A fő nehézség, hogy a (II) általános képletű vegyületekben a piridin gyűrűvel szomszédos keto-funkciő hidrogénczés irányában aktiválódik, ez a keto-csoport az oxim-csoporttai együtt redukálódik és a (IV) általános képletű bidroxi-amino-ketonok keletkeznek. Ez a mellékreakció szükségessé teszi, hogy a (IV) általános képletű vegyűleteket eltávolítsák a hidrogénezett reakcióelegybó'l, és végülis a kívánt (I) általános képletű vegyületek kisebb kitermelését eredményezi. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a kívánt (I) általános képletű vegyűleteket jobb kitermeléssel állíthatjuk elő a találmány szerinti eljárással, amelyet a II. reakcióvázlattal szemléltetünk. A II. reakcióvázlattal bemutatott javított eljárás szerint eljárva, nincs szükség az I. reakcióvázlat szerinti eljárásban melléktermékként keletkező nemkívánatos (IV) általános képletű vegyületek eltávolítására. Sőt, a II. reakcióvázlat szerint eljárva, a (IV) általános képletű hidroxi-amino-ketonok cianát ionnal való reakciójában nagyobb kitermeléssel keletkezik a ciklizált (V) általános képletű termék, mint az I. reakcióvázlat szerint eljárva a megfelelő reakcióban, a (III) általános képletű diketo-amino-vegyület cianát ionnal való reakciójában. Emellett meglepődéssel tapasztaltuk, hogy a (II) általános képletű vegyületek teljes átalakulása az (I) általános képletű kívánt piridoil-imidazol-2-on vegyületekké lényegesen nagyobb termeléssel megy végbe a II. reakcióvázlat szerinti eljárásban, az I. reakcióvázlat szerinti eljárással összehasonlítva. Ezek az előnyök döntőek még akkor is, ha az I. reakcióvázlat szerinti eljárással összehasonlítva a II. reakcióvázlat szerinti eljárásban egy plusz lépés van, az (V) általános képletű alkoholok oxidációja a kívánt piridoil-imidazol-2-on vegyületekké. A találmány szerű i eljárásban az (I) általános képletű piridoil-imidazo -2-pn-származékokat egy háromlépéses eljárás szerii állítjuk elő, kiindulási anyagként (II) általános Képletű diketo-oximokat alkalmazva. Az eljárást a II. reakcióvázlat szemlélteti. Közelebbről, a talá mány szerinti eljárásban valamilyen (II) általános képletű diketo-oximból kiindulva, azt valami!'';n alkalmas redukálószerrel redukáljuk, a kapott ( .7) általános képletű hidroxi-amino keton-származékot valamilyen cianát-sóval való reagáltatás után cikiizáljuk, és a kapott terméket oxidálva jutunk a kívánt (l) általános képletű piridoil imidazol-2-on-származékokhoz. A találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű piridoil-imidazol-2-on-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (II) általános képletű diketo oxim-származékból kiindulva egymás utáni lépésekben redukálunk, ciklizálunk, majd oxidálunk. A találmány szerinti eljárás előnyösebben alkalmazható az (I) általános képletű vegyületek nagy mennyiségekben, szakaszos termeléssel való előállítására, mint az irodalomból eddig ismert módszerek. Az (I) általános képletű vegyületeknél az 1—4 szénatomos alkil-csoport kifejezés metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutil-csoportot jelent. A (II) általános képletű diketo-oxim-származékokat bármilyen megfelelő, irodalomból ismert módon állítjuk elő, így például valamilyen (VI) általános képletű megfelelő diketon-származék — ahol R] jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport és Ar jelentése 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport — nitrozálásával. Alkalmazható nitrozálási eljárásokat ír le az alábbi irodalom. O. Touslcr, Organic Reactions, Volume VII, p. 327-377. A (II) általános képletű diketo-oximok (IV) általános képletű hidroxi-amino-ketonokká való redukcióját bármilyen megfelelő redukáiószer alkalmazásával hajthatjuk végre. Előnyös redukálószerek lehetnek: a) hidrogéngáz 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, ecetsav oldószert, majd egy híg savas feldolgozást alkalmazva, vagy b) fém cink hangyasawal vagy ecetsawal. Természetesen bármilyen megfelelő redukálószer alkalmazható a (II) általános képletű vegyületeknek (IV) általános képletű vegyületekké való redukálására. A hidroxi-amino-ketonok szabad bázisként izolálva nem stabilak, ezért előnyösebb, ha ezeket a (IV) általános képletű vegyűleteket savaddíciós sók formájában izoláljuk. Az alábbi szervetlen savak alkalmasak savaddíciós sók képzésére, például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, megfelelők még a savas fémsók, így a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát, kálium-hidrogénszulfát. Megfelelő szerves savak lehetnek a mono-, di- és trikarbonsavak, így például az ecetsav, glikolsav, tejsav, molonsav, piroszőlősav, almasav, borkősav, hangyasav, glutársav, fumársav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav, benzoesav, hidroxibenzoesav, fenilecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, és szulfonsavak, így például a metánszulfonsav és 2-hidroxi-etánszulfonsav. Képezhetünk mono- vagy di-savaddíciós sókat, ezek a sók hidratált vagy gyakorlatilag vízmentes formában egyaránt létezhetnek. Általában a (IV) általá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
