194548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilecetsav-származékok előállítására
1 194 548 2 A találmány tárgya az (I) általános képletű, új fenilecetsav-s/.ármazékok, enantiomerjeik, sóik, különösen a szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal képzett fiziológiailag elviselhető sóik, valamint ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. A 186 024 számú magyar szabadalmi leírásban olyan feniiecetsav-származékokat ismertetnek, amelyeknek vércukorszintet csökkentő hatásuk van. Az új vegyületeknek értékes farmakológia! tulajdonságaik vannak, főleg az anyagcserére kifejtett hatásuk, különösen azonban vércukorszint csökkentő hatásuk. Az (I) általános képletben R, jelentése adott esetben egy 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált egyenes szénláncú 4—6 szénatomos alkilén-iminocsoport, R2 jelentése hidrogén-, halogénatom, metil- vagy inctoxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1—7 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal vagy egy metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált 1—3 szénatomos alkilcsoport, allil-, acetil- vagy propionilcsoport, és W jelentése metil-, hidroxi-metil-, formil-, karboxicsoport vagy olyan összesen 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, amelyben az alkilrész egy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva. Az Rj —R4 és W szubsztituensek jelentése például a következő lehet: Rí jelenthet például pirrolidino-, piperidino-, hexametiléii-imino-, metil-pirrolidino-, dimetil-pirrolidino-, etil-pirrolidino-, 2-metil-piperidino-, 3- metil-piperidino-, 4-metil-piperidino-, etil-piperidino-, propil-piperidino-, vagy izopropil-piperidinocsoportot, R2 jelenthet például hidrogén-, fluor-, klór-, brómatomot, metil- vagy metoxiesoportot, R3 jelenthet például hidrogénatomot, metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szekbutil-, terc-butil-, n-pentil-, 3-metil-n-butil-, n-hexil-, 4-metil-n-pentil-, n-heptil-, fenil-, fluorfenil-, klór-fenil-, bróm-fenil- vagy metil-fenilcsoportot, R4 jelenthet például hidrogénatomot, metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, benzít-, I-feníl-etii-, 2-feniletil-, 3-fenil-propil-, allil-, acetil- vagy propionil-csoportot, és W jelenthet például metil-, hidroxi-metil-, formil-, karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, npropoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, n-butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxikarbonil-, 1-fcnil-ctoxi-karbonil-, 2-fenil-etoxikarbonil- vagy 3-fenil-propoxi-karbonilcsoportot. Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí jelentése pirrolidino-, piperic. no-, 4-metil-piperidino-, 3-metil-piperidino- vagy hexametiléniminocsoport, R2 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, metilvagy metoxiesoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben klóratommal vagy metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, benzil-, allil- vagy acetilcsoport, és W jelentése karboxi-, metil-, hidroxi-metil-, formil-, benzil-oxi-karbonilcsoport vagy összesen 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, főleg azok a vegyületek, amelyek képletében R, piperidinocsoportot, R2 hidrogén-, fluor- vagy klóratomot, R3 metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, n-pentil-, n-hexilvagy fenilcsoporlot, R4 metil-vagy etilcsoportot, és W karboxi-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonilcsoportot jelent, valamint enantiomerjeik, sóik, különösen szerves vagy szervetlen bázisokkal vagy savakkal képzett fiziológiásán elviselhető sóik. Különösen előnyösek a fen(i (I) általános képletű vegyületek között azok, amelyek képletében W karboxiesoportot jelent. Az új vegyületeket a találmány szerinti következő módon állíthatjuk elő : a) (II) általános képletű amint — a képletben Rí — R3 jelentése a fenti — (III) általános képletű karbonsavval — a képletben R4 jelentése a fenti, és W' jelentése azonos a W fenti jelentésével, vagy védőcsoporttal védett karboxiesoportot jelent— vagy ennek adott esetben a reakcióelegyben előállított reakcióképes származékával reagáltatunk, és végül kívánt esetben az alkalmazott védőcsoportot lehasítjuk. A (III) általános képletű vegyület reakcióképes származékaiként szerepelhetnek például az észterek, így a metil-, etil- vagy a benzilészter, a tioészterek, így a metil- vagy az etil-tioészter, a halogenidek, így a savklorid, az anhidridek vagy az imidazolidok. A reakciót célszerűen oldószerben hajtjuk végre, így diklór-metánban, kloroformban, széntetrakloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, adott esetben a savat aktiváló vagy vízelvonószer, például klór-hangyasav-etilészter, tionil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentoxid, N,N'-díciklohexil-karbodiimid, N.N'-diciklohexil-karbodiimid/N-hidroxiszukcinimid elegy, N.N'-karbonil-diimidazol, N,N'tionil-diimidazol vagy trifenil-foszfin/széntetraklorid elegy jelenlétében, vagy az aininocsoportot aktiváló szer, például foszfor-triklorid jelenlétében, és adott esetben szervetlen bázis, így nátrium-karbonát vagy tercier szerves bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, amely szerves bázisok egyidejűleg oldószcr-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
