194547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált transz-1,2-diamino-ciklohexilamid-származékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 21. példa 194547 2 23. példa 7 ml tetraliidrofuránban 1,9 g (7,7 mmól) 4-(2,4-diklór-fenoxi)-vajsavat és 1,25 g (7,7 mmól) karbonil-diimidazolt oldunk, az oldatot keverés közben 50 percen át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és 15 perc alatt hozzáadjuk 1 g (7,0 mmól) transz-(+)-N,N'-dimetil-ciklohexán-l^-aminnak 7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A keveréket további 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott anyagot 60 ml telített, vizes nátrium-hidrokarbonát-oldatba öntjük, 20 ml diklór-metán-dietil-éter eleggyel extraháljuk, vattaszűrőn átszűrjük, majd addig adunk hozzá dietiiétcres sósav-oldatot, míg az oldat savassá nem válik. Az így kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, dietiléterrel mossuk, végül diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így 0,44 g (17%) fehér, szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet; Vm axCfolyadékfdm) = 1640 cm'1. ' Transz-(+)-4-(2,4-diklór-fenoxi)-N-metil-N[ 2-( 1 -metil-amino)-ciklohexil]-butiramidmonohidroklorid 22. példa Transz-(+)4-(2,4-diklór-fenoxi)-N-metil-N<2-[metil-(2-propenil)-amino]-ciklohexil>butiramid-monohidroklorid 0,3 g (0,73 mmól) transz-(+)-4-(2,4-diklór-fenoxi)-N- metil - N - [2 - (metil - amino) - ciklohexil] - butiramidmonohidrokloridot 10 ml diklór-metánban oldunk, majd vizes kálium-karbonát-oldattal kezeljük, hogy felszabadítsuk belőle az amin-bázist. Az így kapott olajat 0,7 ml dimetil-formamidban oldjuk, keverés közben 0,07 ml allil-bromidot és 95 mg nátrium-hidrokarbonátot adunk hozzá, 54-60 °C-ra melegítjük, és 2 órán át ezen a hő-; mérsékleten tartjuk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml telített, vizes nátrium-hidrokarbonát oldatba öntjük, és 2X20 ml diklór-metánnal extrahál-; juk. Az extrahálási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, elucnsként etil-acetát, hexán és trietil-amin 70; 30:1 arányú elegyét alkalmazva. 0,21 g (70 %) transz(+)-4-(2,4-diklór-fenoxi)-N-metil-N-(2-[metil-(2-propenil)aminoj-ciklohexiD-butiramidot kapunk; Vmax(karbonil, folyadékfilm) = 1640 cm 1. Ezt az olajszerű anyagot 20 ml diklór-metán - dietiléter elegyben oldjuk, vattaszűrőn átszűrjük, majd addig adunk hozzá dietil-éteres sósav-oldatot, míg az oldat savassá nem válik. Az így kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, dietil-éterref mossuk, végül diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így 160 mg (70%) fehér, szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet; Op.: 148-152 °C. 1,105 mg (5 mmól) 3,4-diklór-fenoxi-ecetsavat az „A” módszerrel 1,82 g (86 %) amid-monohidrokloriddá alakítunk át; Vmax(karbonil) = 1655 cm'1. 24. példa Transz-(+)-N-metil-2-(3-metil-fenoxi)-N[2-(l-pirrolidinil)-ciklohexil]-acetamid-monohidroklorid 249 mg (1,5 mmól) 3-metil-fenoxi-ecetsavat az „A” módszerrel 9300 mg (56 %) amid-monohidrokloriddá alakítunk át; Vmax(karbonil) = 1660 cm"1. Transz-(+)-2-(3,4-diklór-fenoxi)-N-metil-N[2-(l-pirrolidinil)-ciklohexil]-acetamidmonohidroklorid Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű transz-1,2-diaminociklohexil-amid-származékok — ahol a képletben Rj jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy —CH2C=CR3R4 általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy Rj és R2 a hozzájuk csatlakozó nitrogénatommal együtt egy (d) általános képletű gyűrűt alkot, ahol m értéke 4-6, A jelentése (e) általános képletű csoport, ahol n értéke 1 és 6 közötti egész szám, X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH- képletű csoport, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, nitro-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, fenilvagy naftilcsoport, ás gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — melyben R4 és R2 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű karbonsavval - melyben n, X, R6 és R7 jelentése a fenti — vagy annak valamely reakcióképes karboxil-származékával reagáltatunlo, és kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet, melynél R2 hidrogénatom, Rj és A jelentése a tárgyi körben megadott, alkenilezzük, és kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 12.06.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, melyekben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
