194547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált transz-1,2-diamino-ciklohexilamid-származékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 54 7 (O R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, nitro-, alkil-, alkoxi-, fenilvagy naftilcsoport -és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az eljárás során egy (II) általános képletű transzcikiohexii-diamint egy (III) általános képletű karbonsavval reagál tatnak. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű, szubsztituált transz-1,2-díamino-ciklohexilamid-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, mely készítmények fájdalomcsillapító, vizelethajtó vagy pszichoterápiás gyógyszerként használhatók. A gyógyszerészeti kutatások között kiemelt szerepet játszanak az olyan erős fájdalomcsillapítók előállítására irányuló kísérletek, melyeknél a túlzott hozzászokás veszélye minimális. Ezek a kutatások főleg az opiátok (ópiumtartalmú szerek) szerkezetének kémiai módosításával, valamint morfinszerű hatást mutató, kémiailag új vegyületek előállításával foglalkoznak; Az endogén opioidok felfedezése arra a következtetésre vezette az e területen dolgozó kutatókat, hogy ezek a kevésbé merev szerkezetű peptidek más opioid receptorokkal is kölcsönhatásba kerülhetnek, mint amelyekhez a klasszikus, merev szerkezetű opiátok — mint például a morfin — kötődnek. A többféle opioid receptorokra vonatkozó feltételezést támasztják alá azok a vizsgálatok is, melyeket nalorfínnal és egy sor benzomorfánnal végeztek. Ezek a vegyületek szokatlan, a morfinétól eltérő tulajdonságokkal rendelkeznek, mégis blokkolják őket a szelektív opioid antagonisták [lásd például: W. R. Martin és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 197, 517—532 (1976)]. Az, hogy különböző típusú opioid receptorok léteznek, azért fontos, mert lehetővé teszi a gyógyszervegyületek fájdalomcsillapító vagy pszichoterápiás hatásának elválasztását azon nemkívánatos hatásoktól, melyeket a helytelen használat vagy túlzott hozzászokás okoz. A 4,145,435 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás bizonyos 2-amino-cikloalifás-amidokat ír le fájdalomcsillapítóként. Különösen a transz-3,4-diklór - N - metil - N - [2 - (1 - pirrolidinil) - ciklohexil] - benzacetamidot jellemezték úgy, hogy szelektív kappaantagonista hatása van, tehát olyan fájdalomcsillapító, melynek használata nem jár a túlzott hozzászokás veszélyével. [Lásd: P. V. Vanvoigtlander és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 224, 7—12 (1983)]. A különböző opioid agonisták és antagonisták vizelethajtó hatásával kapcsolatos újabb vizsgálatok azt mutatják, hogy a kappa-antagonisták növelik, a mű-antagonisták pedig csökkentik a vizelés mértékét. [Lásd: J. D. Leander, J. Pharmacol. Exp. Ther., 227, 35-41 (1983)], Ezen eredményekből arra lehet következtetni, hogy a szelektív opioid agonisták és antagonisták vizeiethajtd képességgel is rendelkeznek. A jelen találmány olyan szubsztituált transz-1,2-diamino-ciklohexil-amid-származékok előállítására vonatkozik, melyek fájdalomcsillapító, pszichoterápiás vagy vízelethajtó anyagként használhatók. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, melyek a szóbanforgó vegyületeket tartalmazzák. Hatásos mennyiségben adagolva ezek a készítmények alkalmasak arra, hogy az emlősöknél fellépő fájdalomérzetet csökkentsék. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol a képletben Rí jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil* csoport vagy —CH2C=CR3R4 általános képletű csoport, melynél R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy Rí és R2 a hozzájuk csatlakozó nitrogénatommal együtt egy d általános képletű gyűrűt alkot, ahol m értéke 4—6; A jelentése e általános képletű csoport, ahol n értéke 1 és 6 közötti egész szám, X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy —NH- csoport; R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenilvagy naftilcsoport, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű szubsztituált transz-ciklohexil-diamint egy (III) általános képletű szubsztituált karbonsavval reagáltatunk. A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, melyek emlősállatoknál fájdalomcsökkentésre alkalmasak, és az (I) általános képletű vegyületbői hatásos mennyiséget, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olyan transz-l,2-diamino-ciklohexán-származékok, melyekben az egyik nitrogénatom metilcsoporttal és a fent definiált R2 csoportok valamelyikével szubsztituált, vagy előnyösen olyan tercier nitrogénatom, mely a ciklohexán gyűrűhöz kapcsolódik és a pirrolidinil- vagy piperidinilgyűrű részét képezi. Az 1,2-diamino-ciklohexán másik nitrogénatomja N-metil-amid-nitrogcnatom. Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés a leírásban és az igénypontokban olyan elágazó vagy egyenes láncú telített szénhidrogén-csoportokat jelent, melyek 1—4 szénatomot tartalmaznak, például metil-, etil-, npropil-, izopropil-, n-butil-, sec-butil-, izobutilcsoport stb. Az „alkoxiesoport” kifejezés olyan egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén-csoportot (mint például a fen2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
