194543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-hidroxi-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
» 194 543 2 esetén a hatóanyagok a fent felsorolt segédanyagok mellett különböző ízanyagokkal is és színező anyagokkal is keverhetők Parenterális adagoláshoz alkalmas folyékony hordozóanyaggal készített oldatot használunk. g Általában előnyösnek bizonyult az intravénás adagolásnál mintegy 0,001-5 mg/kg testsúly, előnyösen mintegy 0,05-2 mg/kg testsúly napi dózist, orális adagolásnál mintegy 0,01—20 mg/kg testsúly, előnyösen 0,1—-10 mg/kg testsúly napi dózist alkalmazni. Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet az előírttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a testsúlytól, az alkalmazott adagolási módtól, az állattól és gyógyszerekkel szemben mutatott érzékenységétől, valamint az adagolás idejétől és intervallumától függően. így bizonyos esetek- jg ben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, míg más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén célszerű ezt a teljes napra elosztva több részletben beadni. Ezek a lehetőségek az emberi gyógyászatban is fennállnak. 20 A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg: Előállítási példák 25 1. példa 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-<2-[2-hidroxi-3- 30 (l-naftiloxi)-l-propil]-amino-etil>-észter [(1) képletű vegyület] 2,0 g (5,0 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - izopropi! - (2 - amino- 35 etil)-észter 12,5 ml izopropanolban készült oldatát 1,0 g (5,0 mmól) l-(l-nafti!oxi)-2,3-epoxi-propánnal elegyítjük és a reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk és a képződött maradékot kétszeres oszlopkromatográfiás 40 kezeléssel (Kiesel-gél, 40-63 gtm, kloroform/metanol/ammónia 20:1:0,05 arányú elegye) (1. rendszer) tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után kapott kristályos habot vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 1,2 g (az elméleti 39,8 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk, 45 Rf: 0,33 (1. rendszer). 2. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin- 3,5 -di karbonsav-me til-(3-[ 2-hidroxi-3- (1-naftiloxi)-!-propil]-amino-propil>-észter, , [(2) képletű vegyület] 5,9 g (15 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(3-amino-propil)-ész-50 55 ter 40 ml izopropanolban készült oldatát 1,5 g (7,5 mmól) l-(l-naftiloxi)-2,3-epoxi-propánnal elegyítjük és a reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, és az olajos maradékot az 1. példában ismertetett módon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluátum bepárlásával kapott kristályos habot vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 2,47 g (az elméleti 55,9 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk, Rf: 0,22 (1. rendszer). 3. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(5-[2-hidroxi-3- (l-naftiloxi)-l-propil]-amino-2,2-dimetil-pentil>-észter [(3) képletű vegyület] 5,7 g (12 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - izopropil - (5 - amino- 2, 2-dimetil-pentil)-észter és 1,2 g (6 mmól) 1 -(1 -naftiloxi)-2,3-epoxi-propán 42 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 18 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a képződött maradékot az 1. példában ismertetett módon, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után kapott kristályos habot vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 2,54 g (az elméleti 62,8 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk, Rf: 0,17 (1. rendszer). 4. példa 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-ciklopentil-(3-[2-hidroxi-3-(l-naftiloxi)l-propil]-amino-propil>-észter [(4) képletű vegyület] 6,1 g (13,8 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-ciklopentil-(3-amino-propil)-észter és 1,38 g (6,9 mmól) l-(l-naftiloxi)-2,3-epoxipropán 46 ml metilénkloridban készült oldatát 16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert lepároljuk és a maradékot az 1. példában ismertetett módon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után kapott kristályos habot vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 2,04 g (az elméleti 45,9 %-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,23 (1. rendszer). Analóg módon állíthatók elő a következő (la) általános képletű vegyületek: 4
