194543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-hidroxi-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 . 194 543 A találmány tárgya eljárás 1,4-dihidro-piridin-hidroxiamin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, elsősorban a keringést befolyásoló készítmények előállítására. Ismert, hogy l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-fenil-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter előállítható, ha 2-benzilidénacet-ecetsav-etilésztert /J-amino-krotonsav-etilészterrel vagy ncet-ecetsav-etilészterrel és ammóniával reagáltatnak fE. Knoevenagel: Bér. dtsch. chem. Ges. 31, 743 (1898)]. Ismert továbbá az is, hogy bizonyos 1,4-dihidro-piridin-származékok értékes farmakológia! tulajdonságokkal rendelkeznek [F. Bossert, V. Vater: Naturwissenschaften 58, 578(1971)]. A 28 47 236. és 22 18 644. számú német szövetségi köztái saságbeli közre bocsátási iratokból ismert továbbá, hogy dihidro-piridin-észterek koronáriás és vérnyomáscsökkentő szerként felhasználhatók. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 1,4- dihidro-piridin-liidroxi-amin-származékok előállítására, a képletben R jelentése halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport,piridilcsoport vagy benzfuranilcsoport, R1 és R3 jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 13 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal, szubsztituálva, oxigénatommal, kénatommal vagy -N-(l-4 szénatomos)alkil-csoporttal megszakítva lehet, R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, fenil-aminokarbonil-csoport, toluol-szulfonilcsoport vagy 2- hidroxi-3-naftil-oxi-propil-csoport, Rs jelentése naftilcsoport, indolilcsoport vagy karbamoil-(l -4 szénatomos)alkil-fenilcsoport, X jelentése (1—7 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport vagy (3-7 szénatomos)cikloaIkoxi-karbonil-csoport, oly módon, hogy (11) általános képletű dihidro-piridinamin származékokat, a képletben R, R1, R2, R3, X és A jelentése a fenti, R4' jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, (III) általános képletű epoxidokkal reagáltatunk, a képletben Rs jelentése a fenti, adott esetben inert szerves oldószer jelenlétében, majd a kapott vegyületet kívánt esetben R4 helyén alkanoilcsoportot, alkoxi-karbonil-csoportot vagy fenil-aminokarbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté acilezzük vagy R4 helyén toluol-szulfonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté szulfonilezziik. A találmány szerinti eljárás az A, B, C és D reakcióvázlatokkal szemléltethető. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű dihidro-piridin-amin-származékok az irodalomból ismertek, vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok. Ezek az eljárások általában a Hantzsch-féle píridinszintézisből vezethetők le. (88-276-A. számú európai szabadalmi bejelentés.) Példaként említhetők a következő vegyületek: 5 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-di-karbonsav-izopropil-(2-aminoetil)-észter; 1.4- dihidro-2,6-dimctil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(3-aminopropil)-észter; 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4r(3-nitrofenil)-piridin-3,5-di- 1 g karbonsav-neopentil-(6-aminohexil)-észter; 1.4- dihidro-2,6-dimetiI-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izobutil-(5-aminopentil)-észter; 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-etil-(2-N-metilaminoetil)-észter; 1 g 1,4-dihidro-2,6-dimctil-4-(2-klórfenil)-piridin-3,5-di-karbonsav-izopropil-(3-aminopropil)-észter; 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(2,3-diklórfenil)-piridin-3,5- dikarbonsav-metiI-(4-aminobutil)-észter; 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-di- 20 karbonsav-neopentiI-(4-amiriobutil)-észter; A további kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű epoxidok az irodalomból ismertek, vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok [A. F. 25 Growther és L. H. Gnutli: J. Med. Chem. 11, 1009 (1968)]. Példaként említhetők a következő vegyületek: l-(4-indoliloxi)-2,3-epoxi-propán; 30 1 -(1 -naftiloxi)-2,3-epoxi-propán; l-(4-aminokarbonil-metil-fenoxi)-2,3-epoxi-propán; A találmány szerinti eljárás során bármely inert szerves oldószer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók 35 a rövidszénláncú alkoholok, így etanol, metanol, propanol vagy izopropanol; az éterek, igy dioxán, dietiléter, tetrahidrofurán vagy gükolmonometiléter; valamint a klórozott szénhidrogének, így diklórmetán, kloroform és 1,2-diklóretán, illetve ezek elegyek 40 A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában 10 -Í50°C közötti, előnyösen 20- -130 C közötti hőmérsékleten, elsősorban az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk. Az átalakítást végezhetjük légköri nyomáson, vagy 45 annál magasabb nyomáson is. Általában légköri nyomást alkalmazunk. Az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához a megfelelő (II) általános képletű amin-származékot 1-2 mól mennyiség- 50 ben alkalmazunk. Az R4 helyén 2-hidroxi-3-naftil-oxi-propil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállításához az R5 helyén naftilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű epoxidot 1—3 mól mennyiségben alkalmazzuk. 55 Lehetőség van azonban arra is, hogy a reakciót két lépésben végezzük el: először 1-2 mól, R5 helyén naftilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű epoxidot alkalmazunk, majd a kapott vegyületet további 1-2 mól, Rs helyén indolilcsoportot vagy karbamoil-alkil-fenilcsopor- 60 tot tartalmazó (III) általános képletű epoxiddal reagáltatok (Ç reakcióvázlat). Az acilezéshez, illetve szulfonilezéshez a reagenseket moláris mennyiségben alkalmazzuk. A megadott előállítási eljárások csak magyarázatként 65 szolgálnak, az (I) általános képletű vegyületek előállítása 2
